乌司他丁对膝关节置换术后肝功能的影响
2014-09-09徐仲煌任丽英钱文伟黄宇光中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院麻醉科北京0070
唐 帅,徐仲煌,刘 硕,杨 宏,任丽英,钱文伟,黄宇光中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院麻醉科,北京0070
2安徽省淮北市人民医院麻醉科,安徽淮北235000
3中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院骨科,北京100730
肢体手术经常需要使用止血带维持无血的术野,止血带松开后会造成肢体缺血再灌注损伤,从而促使中性粒细胞和单核细胞活化,释放氧自由基攻击内皮细胞,造成器官损伤,甚至导致多系统器官功能衰竭(multiple system organ failure,MSOF)[1-2]。Lanes等[3]研究显示,膝关节置换术后严重肝脏并发症 (如严重肝坏死、肝炎或黄疸)的发生率为0.015%,而临床不易觉察的肝功能变化会更多。乌司他丁是从人尿液中分离纯化而成的广谱胰蛋白酶抑制剂,可抑制溶酶体酶等多种水解酶的过度释放,清除氧自由基,改善组织灌注及微循环。李志坚等[4]研究发现,乌司他丁可以减少下肢缺血再灌注后氧自由基和促炎性细胞因子肿瘤坏死因子-α (tumor necrosis factor-α,TNF-α)的产生,提示乌司他丁可以抑制炎症反应改善缺血再灌注损伤。本研究评估了乌司他丁对在充气式止血带下接受双侧全膝关节置换术 (total knee arthroplasty,TKA)患者术后肝功能的影响。
对象和方法
对象及分组2011年10月至2012年4月在北京协和医院接受择期全身麻醉下双侧TKA的患者40例,采用Excel生成的随机表随机分为对照组和试验组两组,每组20例。术前1 d由麻醉医生按照纳入标准和排除标准挑选病例。由一位课题组成员专门管理随机号并负责配制药物。试验组在第1条止血带充气前10 min、第1条止血带放气前10 min、第2条止血带放气前10 min分别静脉滴注乌司他丁5000 U/kg,对照组在相同时间分别给予等量生理盐水。患者、外科医生和参与麻醉管理及随访的医生均不知情,待全部病例的检验结果回报后统一揭盲。入选标准:美国麻醉医师协会 (American Society of Anesthesiology,ASA)分级Ⅰ~Ⅱ级,年龄18~80岁,体重40~70 kg,术中应用止血带时间60~100 min。排除标准:对乌司他丁过敏,术前肝功能指标超过正常参考范围,术前服用抗炎药、抗氧化剂和维生素,患者拒绝参加试验。本研究经北京协和医院伦理委员会批准,所有患者均签署知情同意书。
麻醉与镇痛方案患者入室后首先在前臂建立20G外周静脉通路,输注乳酸钠林格注射液 (天津百特医疗用品有限公司)直至术后。麻醉全程实施标准导联持续心电图,无创血压和脉搏血氧饱和度监护。
麻醉方式采用气管内插管全身麻醉:首先给予咪达唑仑 20 μg/kg、舒芬太尼 0.2 μg/kg、地塞米松5 mg和格拉司琼3 mg,随后以丙泊酚2 mg/kg及罗库溴铵0.6 mg/kg进行诱导插管,最后用七氟醚、氧气和笑气吸入维持麻醉,术中根据需要追加舒芬太尼维持镇痛,术毕再次给予格拉司琼3 mg。手术全程维持动脉血压不低于术前70%。麻醉成功后消毒铺无菌单,为患肢驱血,在大腿上段放置充气止血带,充气压力250 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。如术中出现血压和心率变化超过术前基础值的30%,则给予血管活性药物。
术后患者应用静脉舒芬太尼自控镇痛泵,背景量舒芬太尼2 μg/h,患者自控单次剂量2 μg,锁定时间15 min,4 h限制量32 μg。于术后第2天停止背景输注,仅维持患者自控单次剂量。从术后第1天开始给予帕瑞昔布40 mg,Q12 h。
监测指标肝功能:分别在术前,术后4、24、48、72 h抽取上肢外周静脉血,检测血浆中丙氨酸氨基转移酶 (alanine transaminase,ALT)、总胆红素(total bilirubin,TBil)和直接胆红素 (direct bilirubin,DBil)。
围术期并发症:输注乌司他丁过程中密切监护患者的生命体征,观察气道压的变化,观察皮肤有无皮疹发生,记录术后心血管及呼吸系统并发症。
转归相关的临床指标:记录术中和术后总出血量和输血量,术中最低平均动脉压,血管活性药物使用情况,术后住院时间、住院死亡率和30 d死亡率。
统计学处理采用SPSS 13.0和Excel 2012统计学软件,计量资料采用均数±标准差表示,组间比较采用独立样本t检验,组内两两比较采用one-way ANOVA;计数资料比较采用χ2检验;P<0.05为差异有统计学意义。
结 果
一般情况对照组和试验组在性别 (1/19比2/18)、年龄 [(64.9±9.2)岁比 (63.9±6.9)岁]、体重 [(70.2±13.5)kg比 (65.4±11.4)kg]、身高 [(157.9±6.7)cm比 (158.8±6.0)cm]和左[(84.7±13.6)min比 (84.4±8.6)min]、右侧[(85.8±11.3)min比 (86.5±9.5)min]止血带使用时间方面差异均无统计学意义 (P均>0.05),也均未发现应用乌司他丁后的过敏等不良反应。
肝功能两组患者术前各项肝功能指标差异均无统计学意义 (P均>0.05)。与术前相比,对照组ALT术后没有显著变化 (P均>0.05),试验组在术后48(P=0.002)、72 h(P=0.001)均显著降低;对照组TBil和DBil在术后48(P=0.012,P=0.000)、72 h(P=0.000,P=0.000)均显著升高,而试验组仅在术后48 h显著升高 (P=0.010,P=0.038)。试验组ALT在术后4(P=0.026)、48(P=0.013)、72 h(P=0.004)均显著低于对照组,TBil在术后72 h显著低于对照组 (P=0.036);两组各时间点的DBil差异均无统计学意义 (P均>0.05)(表1~3)。
表1 两组患者各时间点丙氨酸氨基转移酶水平的比较 (n=20,x±s,U/L)Table 1 Comparison of alanine transaminase at different time points between two groups(n=20,x±s,U/L)
表2 两组患者各时间点总胆红素水平的比较 (n=20,x±s,μmol/L)Table 2 Comparison of total bilirubin at different time points between two groups(n=20,x±s,μmol/L)
表3 两组患者各时间点直接胆红素水平的比较 (n=20,x±s,μmol/L)Table 3 Comparison of direct bilirubin at different time points between two groups(n=20,x±s,μmol/L)
临床转归相关指标对照组与试验组患者在术后出血量 [(359.00±210.26)ml比 (530.45±260.77)ml]、输血量 [(2.00±2.25)U比 (2.42±2.36)U]、松第1条后的最低平均动脉压 [(68.15±11.36)mmHg比 (68.75±7.37)mmHg]、松第2条后的最低平均动脉压 [(76.38±15.37)mmHg比(77.19±10.92)mmHg]及术后升压药 [(1.60±1.19)次比 (1.35±1.27)次]和降压药 [(1.80±1.67)次比 (1.95±1.64)次]使用方面差异均无统计学意义 (P均>0.05)。试验组术后平均住院时间为 (8.89±1.82)d,明显低于对照组的 (12.0±4.93)d(P=0.017)。两组患者的住院死亡率和30 d死亡率均为0。
讨 论
肝脏在药物代谢、蛋白质合成与分解、维持内环境平衡、凝血等方面具有重要作用。肝功能异常可能引起药物作用时间延长、苏醒延迟、凝血障碍以及内环境紊乱等并发症,围术期有很多因素会对肝功能造成影响。机体应激反应可以引起术后肝脏非器质性的暂时功能改变,术中如果发生缺氧、循环功能紊乱、酸碱平衡障碍、大量输血及术后严重感染等都可导致肝功能紊乱。膝关节置换术中应用止血带也可能造成或加重肝功能损害。动物实验证实,肢体手术中解除止血带所导致的缺血再灌注损伤会激活大量炎性细胞,释放炎性介质,产生氧自由基,从而直接损伤肝细胞膜;同时释放的酸性无氧代谢产物也会干扰循环,造成低血压减少肝脏血流灌注,影响肝脏氧供氧耗平衡,从而损害肝功能[5]。麻醉药物也会影响肝功能,如氟烷已被报道会产生明确的肝脏损害。
有报道围术期应用乌司他丁可以改善肝功能。朱晓峰等[6]在原位肝移植患者术后应用乌司他丁,结果发现试验组的TBil、DBil和AST均显著降低,提示乌司他丁可能对肝移植术后早期肝细胞和肝功能有保护作用。有研究显示,在腹膜炎休克需要手术治疗的患者中应用乌司他丁,可以显著降低术后ALT、AST和乳酸脱氢酶 (LDH)水平[7],说明乌司他丁可以改善缺血缺氧对肝功能的损害。本研究结果显示,在止血带下行双侧TKA会导致术后TBil和DBil的一过性升高,应用乌司他丁可以缩短其恢复时间,加快肝功能的恢复。试验组的ALT低于对照组,说明肝损伤的程度也减轻。与之前的研究结果相吻合。
本研究的不足之处是样本量较小,未能发现严重肝脏事件的差异。术后严重肝脏事件的发生率较低。有研究报道,在97 469例膝关节置换术患者中,有15例发生了急性或亚急性肝坏死、肝炎或黄疸等严重急性肝脏事件[3]。今后尚需大样本量的研究。
[1]Mathru M,Dries DJ,Barnes L,et al.Tourniquet-induced exsanguination in patients requiring lower limb surgery:an ischemia-reperfusion model of oxidant and antioxidant metabolism [J].Anesthesiology,1996,84(1):14-22.
[2]Wakai A,Wang JH,Winter DC,et al.Tourniquet-induced systemic inflammatory response in extremity surgery [J].J Trauma,2001,51(5):922-926.
[3]Lanes S,Fraeman K,Meyers A,et al.Incidence rates for thromboembolic,bleeding and hepatic outcomes in patients undergoing hip or knee replacement surgery [J].J Thromb Haemost,2011,9(2):325-332.
[4]李志坚,徐军美,邹定全,等.乌司他丁对下肢缺血再灌注损伤的影响 [J].临床麻醉学杂志,2005,6(21):374-376.
[5]Ward PH,Maldonado M,Roa J,et al.Ibuprofen protects rat livers from oxygen-derived free radical-mediated injury after tourniquet shock [J].Free Radic Res,1995,22(6):561-569.
[6]朱晓峰,李智宇,陈规划,等.乌司他丁对原位肝移植术后早期肝肾功能的保护作用疗效观察[J].中华肝胆外科杂志,2003,9(9):524-526.
[7]宣庆,吴越宏,龙春梅.乌司他丁对腹膜炎休克患者肝肾保护的临床探讨 [J].齐齐哈尔医学院学报,2010,31(7):1041-1042.