阿法替尼一线治疗5例晚期肺腺癌患者的不良反应分析及相关文献回顾

陶虹 郭丽丽 唐俊舫 朱允中 徐丽艳 孟弃逸 武玮 李明智 吴卫华 仝丽 吴洪波 史亮 刘喆

化疗作为肿瘤治疗的主要手段之一，在晚期肺癌综合治疗中具有举足轻重的地位。肺癌中约85%为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC），化疗对NSCLC的有效率不足40%[1]，其疗效已达到瓶颈。研究[2-4]证实，作用于EGFR通路的第一代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs）吉非替尼、厄洛替尼对具有EGFR活性突变的NSCLC疗效确切，且副反应较小。本研究选用第二代EGFR-TKIs阿法替尼（Afatinib, Tomtovok, Tovok, BIBW 2992），观察其对晚期初治肺腺癌患者的不良反应及疗效。

1 对象与方法

1.1 对象 2010年11月-2012年9月于北京胸科医院肿瘤内科住院的患者，符合勃林格殷格翰公司LUX-Lung 6研究的入组条件（本研究是LUX-Lung 6研究的一部分）。要求：经病理证实的IIIb期（胸腔积液或心包积液）或IV期肺腺癌初治患者；肿瘤活检组织检测到EGFR突变（19外显子缺失；L858R；20外显子3插入；L861Q；G719S，G719A，G719C；T790M；S768I）；具有可测量的病灶；年龄≥18岁；ECOG PS评分0分或1分；预期寿命至少3个月；签署知情同意书。入选患者共5例（表1），其中男性3例，女性2例，年龄范围48岁-63岁，中位年龄59岁。吸烟/曾吸烟者3例，从不吸烟者2例。肿瘤分期均为IV期，ECOG PS评分0分者1例，1分者4例。入组患者突变情况：1例19外显子缺失，3例L858R，1例既有19外显子缺失又有L861Q突变。

1.2 治疗方案 每日口服阿法替尼单药40 mg；如无严重不良事件，剂量可加至50 mg；如出现一定级别的不良事件，可减量至30 mg。服药至疾病进展。阿法替尼由勃林格殷格翰公司提供。

1.3 不良反应 根据CTC 3.0毒副反应标准进行评价。

1.4 近期疗效 根据RECIST 1.1疗效评价标准进行评价。每6周进行一次肿瘤评估，48周后每12周进行一次评估。

1.5 随访和生存 疾病进展后每2个月随访生存情况。无进展生存期（progression-free survival, PFS）定义为：自随机开始到肿瘤进展或受试者死亡的时间（以先出现的为准）。总生存期（overall survival, OS）定义为：自随机开始到受试者死亡的时间。

2 结果

2.1 不良反应

2.1.1 种类及比例 最常见的药物相关不良反应（表2）为腹泻5例（100%），其次为皮疹4例（80%）、粘膜炎/口腔炎4例（80%），手足皮肤反应、指尖皮肤裂隙、咽部溃疡、甲沟炎、肠梗阻、面部水肿、疲乏、恶心、呕吐、心悸、发热各1例（各20%）。

2.1.2 程度 患者发生不良事件的程度较轻，所有患者的不良反应程度均≤III级，其中2例患者的不良反应程度≤II级。不良事件最严重的程度为III级，分别为粘膜炎/口腔炎3例（60%），手足皮肤反应1例（20%）。未见到IV级-V级不良反应及严重不良事件（serious adverse event, SAE）。在各种不良事件中粘膜炎/口腔炎最严重（4例粘膜炎中3例为III级）。腹泻虽然发生于所有5例患者中，但程度较轻，均为I级，可耐受。

2.1.3 分布特点 不良反应主要集中在胃肠道、皮肤和皮下组织、给药部位异常与全身不适（表1），共11种，占总体不良事件（共14种）的79%。

表1 患者特征、疗效及生存情况Tab 1 Characteristics, effect and survival conditions of all patients

2.1.4 对用药的影响 共有3例（60%）停药或减量：2例患者因III级粘膜炎/口腔炎暂停药、减量，其中1例因粘膜炎/口腔炎退出研究；1例患者因III级手足皮肤反应及III级粘膜炎/口腔炎2次暂停药、减量。

2.2 近期疗效（表1） 4例患者可评价疗效，其中完全缓解（complete remission, CR）0例，PR 2例（50%），客观缓解率（objective response rate, ORR）2例（50%），SD 1例（25%），PD 1例（25%）。1例因退出研究未评价疗效，退出研究前复查胸部X线检查提示肺部病灶明显缩小。

2.3 随访和生存（表1） 截至2013年8月，共随访33个月。4例患者去世，1例仍存活。3例获得PFS时间，分别为1.1个月、9.7个月、18.4个月，另2例因退出无法获得，中位PFS 9.7个月。2例获得OS时间，分别为3.4个月、18.4个月，1例仍存活，生存时间大于29.5个月，另2例因退出不参与统计，中位OS 18.4个月。

3 讨论

以吉非替尼、厄洛替尼为代表的第一代EGFR-TKIs为小分子物质，特异性作用于EGFR，对其具有可逆的抑制作用。研究表明，吉非替尼、厄洛替尼最常见的副反应包括：皮疹、腹泻、乏力、厌食、消瘦、口腔炎、口腔溃疡等[3,4]，程度较轻，患者耐受良好。然而，获得性耐药问题限制了其使用[4]，研究者开始把目光投向第二代EGFR-TKIs。

阿法替尼是一种新型的苯胺-喹唑啉衍生物，具有高度选择性，是低分子量HER家族抑制剂。它属于第二代EGFR-TKIs，能够与EGFR/HER-1、HER-2和HER-4不可逆性结合，抑制受体形成二聚体，加强对下游信号的阻断作用，进一步抑制肿瘤的增殖、转移，从而能够更加有效地控制肿瘤、并且有助于克服耐药[2,5]。

回顾阿法替尼系列临床研究[6]，Yap[7]报告的I期试验入组53例，所患疾病包括肺癌、结直肠癌、食管癌等多种实体瘤，根据剂量从10 mg-50 mg不等分为5组，最常见不良反应为皮疹（68%）、腹泻（64%）；LUX-Lung 1研究[8]中390例进入阿法替尼组，起始剂量为50 mg，最常见的不良反应同样为腹泻（87%）、皮疹/痤疮（78%）；在LUX-Lung 2研究[9]中，阿法替尼40 mg组有30例，最常见的不良反应为腹泻（97%）、皮疹/痤疮（90%）；99例入50 mg组，最常见的不良反应包括腹泻（94%）、皮疹/痤疮（94%）。LUX-Lung 3研究[10]中229例接受阿法替尼治疗，起始剂量为40 mg，结果表明腹泻（95%）、皮疹/痤疮（89%）是发生率最高的副反应，与本研究相同。LUX-Lung 4[11]研究入组62例，阿法替尼起始剂量为50 mg，所有患者（100%）均出现腹泻，皮疹/痤疮（92%）的发生率也较高。本研究中腹泻见于100%患者，皮疹见于80%患者，位列阿法替尼副反应发生率的前2位，与多家报道一致。

表2 阿法替尼药物相关不良反应Tab 2 Drug related adverse events of afatinib

我们还观察到，本研究中阿法替尼起始剂量为40 mg，粘膜炎/口腔炎的发生率为80%，高于Yap[7]报道的40 mg组的23%（n=6）和LUX-Lung 2[9]中40 mg组的50%（n=15），与LUX-Lung 2[9]、LUX-Lung 4[11]中50 mg组的90%（n=89）、86%（n=53）较为接近。LUX-Lung 3[10]中排在第3位的不良反应是粘膜炎/口腔炎，占72%（n=165），这一结果与本研究结果相似。而在LUX-Lung 1[8]中，阿法替尼剂量是50 mg，发生口腔炎的比例为61%。本研究中粘膜炎/口腔炎的发生率高于同等剂量下的其他研究，考虑与本研究样本量较小有关。另外，除LUX-Lung 4外，其他研究中均存在一定比例的非亚裔患者（占13%-94%），尤其是Yap的I期试验中非亚裔占94%（所有剂量组粘膜炎的发生率仅19%），而本研究中5例患者均为亚裔，提示人种的不同是否与阿法替尼副作用的不同有关尚需进一步研究。在上述几项研究[7-9,11]中均有阿法替尼起始量为50 mg的人群，而本研究起始量为40 mg，依然出现较多的粘膜炎/口腔炎，提示需关注此项副反应。

关于不良反应的严重程度，本研究中阿法替尼的副反应程度较轻，均≤III级，可耐受，能自行缓解或经治疗后减轻，与多项研究相似[7,9,11]。本研究中腹泻虽然发生率最高（100%），但其程度最轻（均为I级），对阿法替尼的使用无影响，在LUX-Lung 2[9]中也有相似的结果。

从阿法替尼副反应的分布特点看，本研究患者主要集中在胃肠道、皮肤和皮下组织、给药部位异常与全身不适等方面，占全体不良事件的79%。除此之外，我们还观察到一些相对少见的副反应：如指甲改变（甲沟炎）、面部水肿、心悸。上述结果与许多学者的报道[6]一致。

我们观察了不良反应对用药剂量的影响。本研究中有3（60%）例经历了暂停药、减量，这一比例高于LUXLung 1[8]的38%（n=150）减量、18%（n=70）停药和LUX-Lung 2[9]40 mg组的37%（n=11）减量、LUX-Lung 3[10]8%的停药。相反，LUX-Lung 4[11]中减量者占69%（n=43），停药者占29%（n=18），高于本研究结果，考虑与起始剂量（50 mg）高有关。本研究中减量原因主要是粘膜炎/口腔炎，其次为皮肤异常（手足皮肤反应）。而其他研究的减量原因包括：皮肤改变（皮疹、痤疮）、腹泻、小肠炎、呕吐、呼吸衰竭、可疑的间质性肺病等[9-11]，因粘膜炎/口腔炎而减量的仅在LUXLung 4[11]中有2例（3%）报道。

关于药物相关的SAE，LUX-Lung 1[8]中发生率为10%（n=39），最常见的为腹泻17例（4%），药物相关性肾损害9例（2%）；LUX-Lung 2[9]中有12%（n=16）发生，包括皮疹或痤疮、蜂窝织炎、腹泻、乏力、间质性肺病等。LUX-Lung 3[10]中4例（2%）死亡考虑与治疗相关（2例呼吸失代偿、1例脓毒症、1例未知）。LUX-Lung 4[11]中有7例（11%）SAE，腹泻最为常见。本研究未观察到SAE，考虑与样本量较小有关。

阿法替尼作为第二代EGFR-TKIs，其不良事件频度与第一代EGFR-TKIs[12-15]有所不同。第一代EGFR-TKIs皮疹发生率最高，而第二代EGFR-TKIs腹泻与皮疹同为最常见的副反应，多数研究中腹泻发生率甚至略高于皮疹。两代EGFR-TKIs相比，转氨酶升高的发生率一代EGFR-TKIs高于二代，粘膜炎/口腔炎发生率二代EGFR-TKIs高于一代。另外，第一代EGFR-TKIs少见的副反应——间质性肺病[3]备受关注，LUX-Lung 2[9]中发生可疑的间质性肺病4例（3%），其中1例为致命性；LUX-Lung 3[10]中出现3例（1%）可能相关的间质性肺病样反应；LUX-Lung 4[11]中发生2例（3%），但其他多项研究未发现阿法替尼导致间质性肺病，本研究亦未发现此副反应。

LUX-Lung 6的最新研究[16]结果表明，阿法替尼最常见的副反应是皮疹/痤疮（15%）、腹泻（5%）、口腔炎/粘膜炎（5%），与上述多项研究结果类似，但其发生率远低于本研究及多项已公布的研究结果[8-11]。考虑这与各项研究的入组人数悬殊较大有关。

本研究共入组5例，4例可评价疗效，ORR 50%，3例获得PFS，中位PFS 9.7个月，与LUX-Lung 6中ORR 67%，中位PFS 11.0个月的研究结果相近，同样也与LUX-Lung 3[10]的中位PFS 11.1个月接近。LUX-Lung 6与LUX-Lung 3均是在EGFR突变阳性的NSCLC患者中进行一线治疗的临床试验，其结果具有可比性。3例获得PFS的患者中，2例进展后接受了化疗及靶向治疗，另1例拒绝后续治疗，中位OS 18.4个月，小于LUX-Lung 2的中位OS 24.8个月，考虑与两研究入组人数差异悬殊有关。本研究中2例患者分别在服药0.3个月、2.4个月后尚未进展的情况下退出研究，导致样本量较小，对PFS、OS造成一定影响。

综上所述，阿法替尼作为第二代EGFR-TKI的代表药物，用于具有EGFR活性突变的肺腺癌患者的一线治疗是肯定的。其最常见副反应为腹泻和皮疹，粘膜炎/口腔炎的发生率亦较高。由于本研究病例数仅5例，我们得到的只是一个初步的、不排除具有偏颇性的结论，此结论尚需更多的研究进一步证实。相信随着该药在中国临床研究的不断深入，我们对阿法替尼的副反应、作用机理、疗效等会有更加全面、深刻的认识。