沙利度胺联合VAD方案治疗多发性骨髓瘤的疗效

孟亚红 韩秀华 孙丽华 程韵枫

(1.复旦大学附属中山医院青浦分院血液科，上海 201700；2.复旦大学附属中山医院血液科，上海 200032)

多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是以浆细胞恶性增生为主要特征的恶性血液病，常见的临床表现有骨痛、贫血、肾功能不全、感染等。目前，MM的化疗方案主要以获得缓解病情、延长生存时间、提高生存质量为治疗目标。沙利度胺(thalidomide)具有免疫调节和抑制血管生成的作用，近年来被用于MM的治疗[1]。本研究以单纯VAD方案为对照，探讨沙利度胺联合VAD方案治疗MM的有效性和安全性，并研究治疗前后ESR、β2-MG、CRP、Hb等指标的变化，为临床应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2011年1月—2012年12月在复旦大学附属中山医院青浦分院血液科住院的38例MM患者，其中男性26例，女性12例；年龄38～8l岁，平均年龄(63.5±1.6)岁；IgG型 20例，lgA型10例，轻链型5例，不分泌型3例；诊断时Durie-Salmon分期为：Ⅰ期8例,ⅡA 12例，ⅡB 8例，ⅢA 10例,所有患者的诊断、分期标准均符合《血液病诊断及疗效标准》[2]。将38例患者根据随机数字表分为两组：治疗组(TVAD组，n=22)采用VAD方案联合沙利度胺治疗，对照组(VAD组，n=16)单用VAD方案治疗。两组患者年龄、性别比例、疾病分期等方面差异均无统计学意义(P>0.05),见表1。

表1 两组病程分期及分型 (n)

1.2 治疗方法 两组患者在给予抗生素以及输注浓缩红细胞和血小板等治疗的基础上，分别采用相应方案进行治疗。VAD组：静脉滴注长春新碱0.5 mg/d，第l～4天；阿霉素10 mg/(m2·d)，第1～4天；地塞米松20 mg/d，静脉滴注，第1～4天，第9～12天，第17～20天；每疗程4周，重复4个疗程。TVAD组：VAD方案联合应用沙利度胺(由江苏省常州制药厂生产，25 mg/片)，沙利度胺的起始剂量为50 mg/d，以后每周增加50～100 mg/d，至患者不能耐受为止，最高剂量不超过每日300 mg，每疗程8周，重复4个疗程。

1.3 观察指标 治疗前后及治疗期间定期检查血常规、血生化、ESR以及β2-MG、Hb等指标，必要时检查骨髓象；Hb检测采用氰酸盐法，每2周测定一次；β2-MG采用放射性免疫法。治疗期间观察并记录两组患者的不良反应。

1.4 疗效标准 参照《血液病诊断及疗效标准》[2]。完全缓解(complete response，CR)：(1)血、尿免疫固定电泳阴性；(2)无任何软组织浆细胞瘤的表现及骨髓内浆细胞≤5％。部分缓解(partial response，PR)：(1)血清M 蛋白量下降≥50％，或24 h尿M蛋白下降≥90％，或24 h尿M蛋白<0.2 g/L；(2)浆细胞肿瘤的两个最大直径之积缩小50％ 以上。CR与PR之和为总有效率。无效：不满足以上条件者。有效率为部分缓解率和缓解率之和。

2 结 果

2.1 两组患者疗效的比较 治疗4个月后，TVAD组患者的总有效率高于VAD组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组疗效比较 (n，％)

2.2 两组患者预后指标的比较 TVAD组治疗后β2-MG、CRP、ESR、浆细胞比例的下降以及Hb升高的幅度均大于VAD组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组预后指标的比较

2.3 不良反应 治疗期间IVAD组有3例出现白细胞减少(14％)，8例发生肺部感染(36％)，12例出现周围神经炎表现(55％)，6例便秘(27.3％)；VAD组白细胞减少3例(19％)，肺部感染6例(38％)，周围神经炎8例(50％)，便秘3例(19％)，两组差异无统计学意义；对症治疗后症状消失，不影响治疗。

3 讨 论

目前，MM的主要治疗方法包括大剂量化疗、放疗和自体造血干细胞移植等，但对于高龄、全身条件差或无条件进行自体造血干细胞移植治疗的患者，则仍以化学治疗为主。VAD 方案仍是目前治疗MM 的主要方案之一，尤其对于无力承担硼替佐米方案治疗费用的患者，VAD方案是较好的选择。VAD方案治疗MM的有效率为50％～70％[3]，但部分患者会原发耐药或缓解后复发。沙利度胺联合化疗法是近十年来MM治疗领域的重要进展之一，沙利度胺可调节血管内皮细胞黏附分子的表达，从而抑制骨髓瘤细胞的生长；同时，沙利度胺可刺激细胞毒性T 细胞，从而增加细胞免疫能力，促进白细胞介素-2 和干扰素的分泌，从而使得自然杀伤细胞的活性增强而起到免疫调节作用。研究[4]表明，治疗MM时，采用沙利度胺联合地塞米松、马法兰或MP方案可使化疗有效率明显提高。

本研究采用沙利度胺联合VAD 方案治疗MM，结果发现，沙利度胺联合VAD方案的完全缓解率(27.3％)及总有效率(77.2％)均显著高于单用VAD方案；同时，沙利度胺联合VAD方案治疗后，患者的不良预后因子β2-MG、CRP、ESR的下降幅度与Hb的升高幅度均大于VAD组，表明沙利度胺联合VAD方案治疗MM较单纯VAD方案疗效更为显著。治疗期间，两组最常见的不良反应为感染和周围神经炎，其中前者与患者免疫力下降、应用糖皮质激素有关，经积极抗感染的同时加强支持治疗后得以改善。沙利度胺的不良反应主要包括便秘、嗜睡、水肿、震颤和周围神经病变，因此，TVAD组患者的周围神经炎的发生率相对较高，但因本研究在化疗的同时给予了对症处理，故两组不良反应发生率差异无统计学意义。

综上所述，沙利度胺联合VAD方案化疗与单用VAD 方案相比，疗效更好，且给药方便，无严重不良反应发生。

[1]Kagoya Y,Nannya Y,Kurokawa M.Thalidomide maintenance therapy for patients with multiple myeloma: meta-analysis[J].Leuk Res,2012,36(8):1016-1021.

[2]张之南.血液病诊断及疗效标准[M].北京：科学出版社,2007:232-235.

[3]Zhao Y,Dou LP,Wang SH,et al.The efficacy and safety of PAD and VAD regimens for untreated multiple myeloma[J].Zhonghua Nei Ke Za Zhi,2010,49(9):762-764.

[4]Fayers PM,Palumbo A,Hulin C,et al.Thalidomide for previously untreated elderly patients with multiple myeloma: meta-analysis of 1685 individual patient data from 6 randomized clinical trials[J].Blood,2011,118(5):1239-1247.