华蟾素在进展期胃癌新辅助化疗中的疗效观察

● 卢传辉 洪 明 刘凯华 尤 俊



华蟾素在进展期胃癌新辅助化疗中的疗效观察

● 卢传辉*洪 明 刘凯华 尤 俊▲

目的：观察中药华蟾素注射液联合FOLFOX4方案对进展期胃癌术前新辅助化疗的近期疗效、免疫功能变化情况。方法：将62 例局部进展期胃癌患者随机分成2 组，实验组采用FOLFOX4方案化疗同时加用华蟾素注射液20ml/d, 静脉滴注, 10d 为1 个疗程, 连用3个疗程；对照组予单用FOLFOX4方案化疗。结果：实验组总有效率高于对照组, 差异有显著性意义(P<0.05)；实验组化疗后与化疗前比较，NK细胞活性、CD3+、CD4+T细胞计数上升，CD8+T细胞计数下降，差异有显著性意义(P<0.05)；对照组化疗后NK细胞活性、CD3+、CD4+T细胞有所升高，但与治疗前比较差异无显著性意义(P>0.05)。 结论：华蟾素注射液联合FOLFOX4方案在进展期胃癌术前新辅助化疗中, 能提高疗效, 改善免疫功能，提高生活质量。

华蟾素注射液 胃肿瘤 新辅助化疗

胃癌是我国发病率居第二位的恶性肿瘤，其中进展期胃癌占我国胃癌总发病的80%以上。但是进展期胃癌的患者仅40%～50%能够获得根治性手术切除，即使行根治性手术切除术后，也有50%～90% 的患者出现复发和死亡，5年生存率在30%左右[1]。因此，在进展期胃癌的综合治疗中，能否提高根治性手术切除率及微转移病灶的清除是目前的研究热点，也是进展期胃癌新辅助化疗的意义所在。华蟾素注射液是我国传统药材蟾蜍皮经加工提取制成的注射针剂, 具有清热解毒、利水消肿、化瘀溃坚等作用，临床用于治疗消化系统恶性肿瘤已有近20年的历史。近年来，随着对华蟾素所含有效成分的进一步剖析，临床应用中也有了更深入的研究，现已证实华蟾素具有抑制肿瘤细胞生长、抗病毒、增强机体免疫力、麻醉、强心、诱导血管收缩、止痛的作用[2]。我们选取厦门大学附属第一医院胃肠外科2009年2月～2013年12月间共62例进展期胃癌病例,采用华蟾素注射液联合FOLFOX4方案术前新辅助化疗,取得了较满意的疗效,现报道如下。

1 资料与方法

1.1临床资料选取厦门大学附属第一医院胃肠外科2009年～2013年住院病人中符合纳入标准的62例原发性胃癌患者进入本研究，随机分为2组，每组各31例。其中男34例，女28例；年龄37～71岁，平均年龄为54±17岁；肿瘤发生部位：贲门癌21例，胃窦癌29例，胃体癌12例；病理类型：管状腺癌28例，粘液腺癌15例，印戒细胞癌12例，低分化腺癌7例；平均Karnofsky评分71分。实验组和对照组所选取病人性别、年龄、病理分型、肿瘤生长部位、karnofsky评分等情况基本一致，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2诊断标准所有病例均经纤维胃镜检查，胃粘膜病灶组织活检病理证实的原发性胃癌患者[3]；临床分期根据《NCCN胃癌临床实践指南》[4]为Ⅲ期和部分IIB期(包括T4或考虑N转移的局限性进展期胃癌和术前评估不可切除进展期胃癌)。

1.3纳入标准(1)符合诊断标准；(2)未接受过放化疗、靶向等治疗；(3)近2个月以来未接受过免疫调节剂治疗；(4)经科室MDT讨论需行术前新辅助化疗者。

1.4排除标准(1)有远处转移者；(2)化疗期间出现Ⅲ度以上骨髓抑制或肝肾功能损害，经治疗仍无法继续按疗程化疗者。

1.5治疗方法对照组：术前化疗采用FOLFOX4方案，具体方案：奥沙利铂85 mg/m2静脉点滴，第一天；亚叶酸钙200 mg/m2，静脉点滴，第一天；5-氟尿嘧啶400 mg/m2，静脉推注，第一天，续予5-氟尿嘧啶600 mg/m2，使用化疗泵持续泵入22 小时，第一天，第二天；每3周为1周期，共3个周期。实验组:前述化疗加华蟾素注射液20ml/次，每日1次，静滴，连续10天为1个治疗疗程，每间隔3周进行下一疗程，共应用3个治疗疗程。化疗期间每周复查血、尿、粪常规和肝肾功能，因化疗毒副作用无法完成者剔除；化疗结束后4周左右进行胃癌根治手术。

1.6观察指标分别于化疗前及化疗3周期后检查以下指标：(1)彩超、增强CT测量胃肿瘤大小；(2)采用EPICS-XL流式细胞仪(美国Coulter公司产品)测定NK细胞活性及T淋巴细胞亚群变化。

1.7疗效判断标准根据WHO推荐的多脏器抗肿瘤药物疗效评价的标准[5]，分为(1)完全缓解(CR)：所有可测病灶完全消失，而且病灶完全消失至少维持4周后复测证实。(2)部分缓解(PR)：双径可测病灶，各病灶最大两垂直径之乘积总和减少50%以上，并在至少4周后复测证实；单径可测病灶，各病灶最大径之和减少50%以上，并在至少4周后复测证实；在多病灶时，PR的标准以上述“总和”的消退为标准，并不要求所有病灶均缩小50%，然而任何病灶不得增大，也不得出现新病灶。(3)稳定(NC)：双径可测病灶，各病灶最大两垂直径之乘积总和增大<25%，或减少<50%，并在至少4周后复测证实；单径可测病灶，各病灶直径的总和增大<25%，或减少<50%，并在至少4周后复测证实，然而必须无新病灶出现，并至少经2周期(6周)治疗。(4)进展(PD)：至少有1个病灶，双径乘积或在单径可测病灶时单径增大25%以上，或出现新病灶，或新出现胸、腹水且癌细胞阳性。

2 结果

2.1近期疗效比较情况实验组和对照组完全缓解率分别为12.9%和9.5 %，两组对比差异无显著性意义(P>0.05)。对照组有效率为58.1%，实验组有效率为74.2%，两组比较差异有显著性意义(P<0.05)，实验组优于对照组。见表1。

表1 两组疗效比较(例)

注：与对照组有效率比较，*P<0.05。

2.2 NK细胞活性和T淋巴细胞亚群变化比较情况治疗前实验组和对照各项指标比较差异无显著性意义(P>0.05)。实验组患者NK细胞活性较对照组明显升高，其中CD3+、CD4+T细胞明显增高，而CD8+T细胞明显下降，跟治疗前比较差异有显著性意义(P<0.05)。对照组NK细胞活性、CD3+、CD4+T细胞稍升高，但与治疗前比较差异无显著性意义(P>0.05)。两组治疗后比较差异有显著性意义(P>0.05)，实验组优于对照组。见表2。

表2 两组化疗前后T淋巴细胞亚群及NK细胞活性检测结果

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，#P<0.05。

3 讨论

祖国医学上无“胃癌”病名，根据其临床表现，当属于“噎膈”、“关格”、“反胃”、“胃痛”等病范畴。其病因主要是由于长期酒食不节，过食肥甘辛燥之品；或七情内伤，忧思恚怒；或劳倦内伤；或感受外来邪毒，导致脾胃升降功能失调，食积气滞，痰结血瘀，邪毒内壅，痰浊与气血相搏，结而成块成积，而形成癌肿。

华蟾素注射液(einobutaeiniinjeetion，CINO)是由我国传统药材蟾蜍科动物中华大蟾蜍用现代工艺阴干全皮加工制成的水溶性注射剂，其具有化瘀溃坚，清热解毒，利水消肿等作用，在我国自二十世纪80年代应用至今，尤其对胃癌、原发性肝癌、肺癌、食管癌具有较好的疗效[6]。自古以来，我国就有着丰富的蟾蜍治疗肿瘤的经验，蟾皮单独入药始见于《本经逢原》：“蟾皮，辛凉，微毒”，蟾蜍性能在《中华本草》中亦有记载: 其“味辛、性凉，有毒，归心、肝、脾、肺经”，能“消积利水，解毒散结，杀虫消疳”。《神农本草经》中曾记载，“蟾蜍味辛，寒，主邪气，破癥坚，血、痈肿、阴疮，服之不患热病”，其药性的阐述为现代恶性肿瘤的治疗指引了一条新的方向。近年来随着对华蟾素生物药理活性的进一步研究，已证实华蟾素具有抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞分化、促进肿瘤细胞凋亡、提高肿瘤患者免疫功能等功能[7]。文献提示，华蟾素的主要化学成分包含四大类物质，一为蟾蜍内酯类，即强心甾体，包括脂蟾毒配基、华蟾毒基、1 9氧代华蟾毒它灵、华蟾毒它灵等；二是蟾毒色胺类，主要是吲哚类生物碱，包括蟾蜍色胺内盐、5-羟色胺、蟾蜍绿啶、去氢蟾蜍色胺等；三是甾醇类，主要包括胆甾醇、7ɑ一羟基胆甾酵、7β一羟基胆甾醇、麦角甾醇及菜油甾醇等；四是其它氨基酸、肾上腺素、有机酸、多肽及多糖、吗啡等。目前已证实华蟾素注射液其主要活性成分为蟾蜍二烯羟酸内酯成分，属强心甾体类化合物，包括脂蟾蛛配基、蟾毒灵、华蟾毒基等[8]。进展期胃癌的新辅助化疗即术前辅助化疗，对于进展期胃癌，尤其是局部晚期的进展期胃癌患者，由于肿瘤的外侵，或者因亚临床转移灶的存在，手术经常只能达到姑息性切除，而且术后容易出现转移或复发，因此进展期胃癌患者在我国的总体预后比较差。对于如何提高进展期胃癌患者的治疗有效率和生存期，国内外众多专家进行了各种研究和探索。而新辅助化疗是目前被大部分学者认为比较有效的方法之一，《NCCN胃癌临床实践指南》已经将术前新辅助作为对T2及更高分期胃癌的综合治疗。许多研究结果证实新辅助化疗可进一步提高外科综合疗效[9]。近年来许多研究证明，华蟾素注射液在抗肿瘤细胞生长方面起着重要的作用，它可以抑制肿瘤细胞DNA的合成复制和细胞增殖，并且可以增强抑癌基因p53蛋白的表达，同时诱导肿瘤细胞分化、凋亡，增强机体免疫力等作用[10]。而且华蟾素可以提高恶性肿瘤患者对综合治疗的耐受程度，减轻放化疗过程中对机体的的毒副反应，最终延长肿瘤患者的生存期和改善生存质量。作为机体抵抗原发性肿瘤生长以及抑制肿瘤细胞出现转移的一道屏障，NK细胞被起着重要的作用；T细胞及其亚群在外周血中比较稳定地存在，其介导的细胞免疫是机体抗肿瘤免疫的主要机制，通过其亚群的改变可以判断机体免疫功能的变化。本组病例采用华蟾素联合FOLFOX4方案化疗治疗进展期胃癌，与对照组相比，完全缓解率无明显差异，总有效率有显著差异，实验组能够提高进展期胃癌患者总的治疗效果。并且华蟾素能显著改善患者体内T淋巴细胞的水平，增加机体免疫力。综上所述，华蟾素联合化疗在进展期胃癌新辅助化疗中疗效优于常规化疗组，能提高机体的抗肿瘤免疫功能，明显缓解患者症状，改善其生活质量，疗效确切，说明华蟾素与化疗药物联合治疗进展期胃癌是术前新辅助化疗中的一种可选的方法。

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卢传辉，男，副教授，副主任医师。主要从事胃肠外科临床治疗和研究工作。

▲通讯作者尤俊，男，主任医师。主要从事胃肠外科基础与临床研究工作。E-mail：youjunxm@163.com

厦门大学附属第一医院(361003)