2-噻吩基苯酚的合成路线*

袁丹峰

(无锡市广播电视大学，江苏 无锡 214011)

2-噻吩基苯酚的合成路线*

袁丹峰

(无锡市广播电视大学，江苏 无锡 214011)

探究了7种合成2-噻吩基苯酚的路线.以2-溴-苯甲醚和2-溴噻吩为原料，通过Kumada偶联反应，以65%的产率获得98%纯度的产物.

2-噻吩基苯酚；Kumada偶联反应；合成路线

2-噻吩基苯酚是一种重要的有机中间体，在医药、化工等领域有一定的需求，但是目前很少有文献对其进行报道，因此对2-噻吩基苯酚的合成研究很有必要，并且寻找一条经济且原料易得的路线具有一定的研究价值.笔者从反应机理出发，通过尝试不同的试剂和反应条件，对2-噻吩基苯酚的合成进行7条路线的合成研究，并从中优选出1条较有优势的路线，对其反应条件作了一定的优化.

1 合成方法研究

1.1合成路线1

如图1所示，首先尝试一步法合成2-噻吩基苯酚[1]，其中原料1分别尝试了2-氯苯酚、2-溴苯酚和2-碘苯酚，具体反应情况见表1.根据表1可以看出，一步法合成2-噻吩基苯酚的结果不是很理想，只有2-碘苯酚才反应，而且产率不高，原因可能是2-噻吩硼酸的溶解性太差，必须高温反应，但高温条件下副产应较多.最终得出方法的缺点是原料价格较高，产率不高，不宜采用.

图1 2-卤苯酚与2-噻吩硼酸反应路线设计流程

表1 2-卤苯酚与2-噻吩硼酸反应情况对比

1.2合成路线2

考虑到噻吩比2-溴-噻吩便宜，所以设计如图2所示的路线.尝试通过Kumada耦合反应[2]进行试验,即先用2-溴苯酚和镁做成格氏试剂，然后在钯催化剂的作用下与噻吩反应.但是主要产品是杂质和只有6.8% 的目标产物(见表2).另外2个使用正丁基锂代替镁进行试验，但是也没有得到想要的产品(见表3).

图2 2-溴苯酚与噻吩反应路线设计流程

表2 2-溴苯酚与噻吩在镁格式试剂催化下反应情况

表3 2-溴苯酚与噻吩在正丁基锂催化下不同反应温度、时间对比情况

1.3合成路线3

考虑在n-BuLi下，2-溴-噻酚能够发生自身耦合反应,设计了如图3所示的这条路线，尝试1-溴-2-甲氧基-苯和2-溴噻吩能否在表4的条件下发生耦合反应.试验发现，没有得到想要的产品.

图3 1-溴-2-甲氧基-苯和2-溴噻吩反应路线设计流程

表4 1-溴-2-甲氧基-苯和2-溴噻吩反应情况

1.4合成路线4

如图4所示按照Suzuki-Miyaura反应[3]的方法，尝试二步法合成目标产物.以2-甲氧基苯基硼酸与2-溴噻吩反应，然后将所得的偶联反应产物与吡啶盐酸盐在200 ℃高温下脱甲基，从而得到目标产物.主要探究了第1步偶联反应并进行催化剂用量的优化，具体结果见表5.根据表5可以看出，此方法最高能够以55%的产率得到99%的产物.但是此方法还是存在以下缺点需要进一步改进：(1)原料2-甲氧基苯基硼酸价格较高，且国内供应商较少；(2)产率还需要进一步提高；(3)第2步脱甲基的条件比较苛刻，需要200 ℃的高温.

图4 2-甲氧基苯基硼酸与2-溴噻吩反应路线设计流程

表5 2-甲氧基苯基硼酸与2-溴噻吩反应催化剂用量影响

1.5合成路线5

考虑到路线4中第2步脱甲基的条件比较苛刻，设计了如图5所示的路线.采用Boc基团来保护酚羟基，通过Suzuki反应得到中间体3，而由中间体3得到目标产物只需在常温酸性条件下即可.但是从表6的反应结果来看，没有得到目标产物.其原因可能是原料1中邻位的叔丁基位阻太大，因此无法进行Suzuki反应.

图5 中间产物脱甲基路线设计流程

表6 中间产物脱甲基反应情况

1.6合成路线6

如图6所示的路线，尝试先用苯酚和2-溴噻吩进行乌尔曼偶联反应，然后将所得的中间体3进行克莱森重排反应，希望尝试得到目标产物.但是如表7所示的反应结果，没有得到中间体3.

图6 以苯酚和2-溴噻吩为起始原料路线设计流程图

表7 苯酚和2-溴噻吩在不同的条件下反应情况

1.7合成路线7

如图7所示，用2-溴苯甲醚作为起始原料，自制的格氏试剂来代替2-甲氧基苯基硼酸与2-溴噻吩(Kumada偶联反应).试验发现，通过该路径可以高产率、低成本得到目标产物.并且通过优化催化剂种类(见表8)，确定以Pd(dppf)Cl2(0.005 eq)作为催化剂，能以74%的收率得到中间体4.

图7 以2-溴苯甲醚作为起始原料路线路线流程

表8 催化剂、反应温度、反应时间对产率的影响

对第2步脱甲基化反应进行3个条件的优化：(1)在120 ℃条件下，使用BBr3的时候，试验结果没有检测到期望的产物；(2)使用四丁基溴化铵和48%氢溴酸溶液，试验结果只获得41%的粗产物纯度；(3)使用吡啶盐酸盐，最终以65%的产率获得98%纯度的产物.最终得出采用吡啶盐酸盐脱甲基的方法比较适宜.

2 结语

通过对比研究7种合成2-噻吩基苯酚的方法，发现方法7中以便宜的2-溴-苯甲醚和2-溴噻吩为原料，能以98%的纯度和65%的产率获得目标产物，相比其他方法具有成本最低和产率最高的优势.尽管之后进行了一定的条件优选，但是此方法中第2步脱甲基的条件比较苛刻，需要200 ℃的高温，因此还需作进一步深入研究.

[1] 韩相恩，屈琦超，吴玉彬，等.新型噻吩席夫碱中间体的合成及表征[J].化工新型材料,2009,37(4):31-32.

[2] 刘涛平，谢 杰，李 彬,等.一锅法Kumada偶联反应合成烷基吡啶化合物[J].有机化学，2011,31(12):2 173-2 177.

[3] MIYAURA N,YAMADA K,SUZUKI A.A New Stereospecific Cross-Coupling by the Palladium-Catalyzed Reaction of 1-Alkenylboranes with 1-Alkenyl or 1-Alkynyl Halides[J].Tetrahedron Lett.,1979,20(36):3 437.

(责任编辑 易必武)

SyntheticMethodsof2-(Thiophen-2-yl)Phenol

YUAN Danfeng

(Wuxi Radio and TV University，Wuxi 214011,Jiangsu China)

After exploring seven different reaction routes of 2-(thiophen-2-yl) phenol,the article comes up with an innovative synthetic way by Kumada coupling reaction,which takes 2-Bromoanisole and 2-bromo thiophene as raw materials.The yield reaches to 65% with the purity of 98%.

2-(thiophen-2-yl) phenol；Kumada coupling reaction；synthetic routes

1007-2985(2014)02-0069-04

2014-02-17

袁丹峰(1978-)，男，湖南衡东人，无锡市广播电视大学讲师，硕士，主要从事有机化学、环境工程研究.

O626.12

A

10.3969/j.issn.1007-2985.2014.02.016