热毒宁注射液治疗儿童手足口病的临床疗效

杨 晋，秦厚兵

(1. 扬州大学医学院附属淮安市妇幼保健院 儿内科，江苏 淮安，223002;2. 南京市儿童医院，江苏 南京，210008)

手足口病(HFMD)是由肠道病毒引起的急性传染病，多发生于学龄前儿童，尤以3岁以下儿童发病率较高[1]，临床表现以发热、口腔炎及手足等处皮疹为特征，可伴有咳嗽、流涕、食欲缺乏等症状，部分病例仅表现为皮疹或疱疹性咽峡炎，少数患儿可引起脑炎、心肌炎、肺水肿等致命并发症[2]。近年来该病发病率有上升的趋势，本院采用热毒宁注射液治疗该病患儿36例，疗效满意，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取本院儿内科2012年3月—2013年9月收治的72例手足口病患儿，其中男40例，女32例，年龄为5个月～6岁，平均年龄为(2.79±0.73)岁。所有患儿入院当天均经血生化常规及血常规检查，再联合其临床症状体征确诊为普通型手足口病，诊断参照卫生部印发的《手足口病诊疗指南(2010年版)》诊断标准。纳入标准：患儿其他先天性心脏病；肝功能及肾功能；无自身免疫系统疾病；无重症病例；无热毒宁及利巴韦林药物禁忌证；发热及皮疹症状出现时间≤48 h；患儿监护人无精神异常者；家属对本研究知悉并签署同意书。利用随机数字表法分为研究组和对照组，每组36例。2组在性别、年龄、病程、就诊时肛温、临床症状方面差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 2组患儿一般资料比较

1.2 方法

2组患儿均行常规降温处理及抗细菌治疗。① 降温方案：若患儿体温≤38.5 ℃，则实施物理降温法；若患儿体温>38.5℃则给予布洛芬混悬液降温，服药剂量控制在5～10 mg/kg，并根据患儿具体体温变化重复给药，24 h内用药不允许超过4次; ② 抗菌治疗：根据患儿的药敏试验结果给予相应的抗生素抗感染治疗，分别给予阿莫西林或孢曲松钠或克林霉素，用药剂量均参照药物说明书进行，5 d为1个疗程。

研究组患儿给予热毒宁注射液(由江苏康缘药业股份有限公司生产)治疗，具体用药方案为: 0.5 mL/(kg·d)(最大量不超过20 mL)，加入5%葡萄糖溶液中静滴，1次/d，疗程5 d。对照组患儿给予利巴韦林注射液质量，具体用药方案为: 5～10 mg/(kg·d)，加入5%葡萄糖溶液中静滴，1次/d，疗程5 d。

1.3 观察项目

① 记录2组患儿体温恢复正常时间(小儿给药后，肛温降低至≤37.5℃所需时间，且该温度需维持24 h及以上所需时间)及皮疹消退时间(小儿无新发皮疹出现，且旧皮疹已结痂或脱落所需时间); ② 2组患儿于治疗前及治疗后第5天末均清晨抽取空腹静脉血5 mL，加入抗凝血，分成2份。其中一份采取全自动分析仪检测其白细胞(WBC)及空腹血糖(Glu)值；另一份则采用离心机处理，速率控制为2 000 r/min，待离心结束后2 min，取上层血清，在-20 ℃冰箱中保存，利用ELISA法检测TNF-α、IL-18及IL-10值。

2 结 果

2.1 2组患儿临床症状及体征改善消退时间比较

研究组体温恢复正常时间、皮疹消退时间、口腔溃疡消失时间及神经系统受累恢复时间均短于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.2 2组患儿治疗前后实验室各项指标比较

2组治疗前WBC、Glu、TNF-α、IL-18及IL-10值差异无统计学意义(P>0.05); 治疗后，研究组TNF-α及IL-18值低于对照组(P<0.05)，IL-10值高于对照组(P<0.05)。见表3。

表2 2组患儿临床症状、体征消退时间比较 d

表3 2组患儿治疗前后实验室各项指标比较

2.3 2组患儿不良反应发生情况比较

对照组未出现不良反应，研究组有1例患儿出现轻度腹泻，经对症治疗后好转，没有观察到其他明显不良反应。

3 讨 论

手足口病是由肠道病毒引起的传染性疾病，多见于3岁以下的婴幼儿，主要通过消化道、呼吸道和密切接触等途径传播[3]。手足口病的病原体最多见的是柯萨奇病毒A16(CoxA16)型和EV71型，而柯萨奇病毒A5，A10、B5、ECHO病毒也可引起小儿手足口病[4]。病毒不仅可通过血液进入体内，也可经淋巴和神经途径进入人体内[5]。中国流行病学调查显示，手足口病在不同时期往往呈现不同的流行特点，年龄小于3岁的EV71阳性手足口病患儿已成为重症病例的危险因子[6]。近年来许多报道EV71型感染者危重并发症比例特别高，主要包括脑炎、脑脊髓炎、无菌性脑膜炎、肺水肿或肺出血和循环衰竭[7]，多在病程1～3 d发生，死亡病例多是<3岁儿童，死亡原因主要为神经源性肺水肿、脑干脑炎、脑疝及循环衰竭[8]。因此，针对这类患儿的临床诊治已成为国内外相关专家所关注的重点研究领域，探索一种安全、科学、有效的治疗方案具有重大的临床价值。目前，在临床上针对该病的治疗方案主要实施对症支持治疗，尚无特效抗病毒药物[9]。鉴于此，有学者开始尝试祖国医学的治疗理念，并将其应用于手足口病的临床治疗，即从中医学角度来看，手足口病归于“温病”范畴[10]，该证治法包括清热解毒，化湿透邪，建议的中药处方有金银花、青嵩、藿香、生甘草、桅子、生石膏、生大黄等，而中成药热毒宁恰由上述药材提炼制成，具有辛凉解表，清热除湿之功效[11]。

本研究结果显示，研究组退热起效时间、体温恢复正常时间、皮疹消退时间、口腔溃疡消失时间及神经系统受累恢复时间均短于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，这表明热毒宁相较于利巴韦林更有利于促进患儿临床症状及体征的改善。与热毒宁相比，利巴韦林是一种广谱抗病毒药物，它进入被病毒感染的细胞后可迅速磷酸化，在细胞内被腺苷激酶磷酸化后形成的利巴韦林单磷酸，能有效干扰肌苷磷酸脱氨酶活性，影响鸟苷酸合成，从而阻止病毒DNA复制[12]，此外，利巴韦林三磷酸亦可抑制病毒DNA聚合酶活性，能起到抗病毒作用[13]。但该药对病毒腺苷激酶依赖性太高，且极易产生耐药性，这会进一步加大临床治疗难度，不利于患儿远期预后[14]。除此之外，从药物使用安全性方面而言，若长期使用大剂量利巴韦林会引起白细胞减少、贫血、血清转氨酶和胆红素升高[15]，这对于处于生长发育阶段的小儿影响极大，这又使利巴韦林在临床上的应用受到一定限制。而热毒宁注射液由青蒿、金银花、栀子组成，具有清热、疏风、解毒的功效。方中青蒿具有抗疟、抗寄生虫、免疫调节等作用；金银花主要含绿原酸、黄酮及挥发油，有广谱抗菌、抗病毒、抗炎作用；金银花对流感病毒、疱疹病毒有效，具有细胞外抑制柯萨奇病毒、埃可病毒的作用，对革兰阴性菌内毒素也有很强的拮抗作用[16]。正是基于热毒宁的药理机制，能帮助小儿在短时间内达到抗病毒与退热镇静的效果，进而减轻生理痛苦，且能降低潜在风险事件的发生率。

从2组患儿治疗前后实验室观察指标变化来看，2组在治疗前的WBC和Glu值均高于正常值，而在治疗后，上述2项指标都有所下降且均恢复正常值，这提示WBC和Glu值与患儿病情成正相关。另外，研究组治疗后的TNF-α及IL-18值低于对照组(P<0.05)，IL-10值高于对照组(P<0.05)，这表明热毒宁能有效降低患儿机体的炎症反应，提高其免疫应答能力。其中TNF-α在细胞因子调控网络中起着重要作用，据文献[17]指出，TNF-α具有明显的神经毒副作用。本研究中，2组患儿治疗前的TNF-α值高于正常水平，而经治疗后，其TNF-α值均有所下降，表明TNF-α参与了患儿手足口病的发病过程。另外，研究组TNF-α值低于对照组，进一步说明热毒宁能抑制TNF-α合成，并能提高人体免疫功能。IL-18是由巨噬细胞分泌而来的重要因子，它能诱导T细胞和NK细胞激活产生IFN-γ，后者可起到抑制病毒复制及参与病毒清除机制[18]。IL-10是近年来发现的一类Th2类细胞因子，它具有多重功能的炎症抑制效果，可与IFN-γ协同参与机体免疫反应，提高抗病毒效果[19]。

本研究结果显示，采用热毒宁注射液对小儿手足口病进行治疗，其疗效可观，且未见明显毒副作用，这可能与热毒宁注射液具有抗炎、抗病毒、增强免疫疗效相关。此结果说明热毒宁注射液不失为治疗小儿手足口病的理想药物，值得在临床上推广使用。

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