前列地尔脂微球注射液对肝硬化腹腔积液患者血流动力学的影响及临床疗效观察

2014-09-04高咏梅刘云峰河北北方学院附属第一医院消化内科河北张家口075000河北北方学院附属第一医院急诊科河北张家口075000

河北医科大学学报 2014年12期

高咏梅，刘云峰(.河北北方学院附属第一医院消化内科，河北张家口 075000;.河北北方学院附属第一医院急诊科，河北张家口 075000)

·论著·

高咏梅1，刘云峰2
(1.河北北方学院附属第一医院消化内科，河北张家口 075000;2.河北北方学院附属第一医院急诊科，河北张家口 075000)

目的观察前列地尔脂微球注射液治疗肝硬化合并腹水的疗效及治疗前后门静脉脾静脉血流动力学、肾功能、白蛋白的改变。方法选取肝硬化腹腔积液患者100例，随机分为治疗组和对照组各50例。对照组采用传统的综合治疗，治疗组在此基础上加用前列地尔脂微球注射液10μg静脉滴注，1次/d，疗程为21d。观察2组治疗前后白蛋白、肾功能、24h尿量、B型超声腹腔积液定量、门静脉内径、脾静脉内径、门静脉平均血流速度、脾静脉平均血流速度、门静脉血流量、脾静脉血流量。结果治疗组的肾功能及腹腔积液较对照组明显改善(P<0.05)，白蛋白较对照组明显升高(P<0.05)，临床疗效优于对照组(P<0.05)。治疗组治疗后门静脉内径、脾静脉内径较对照组明显缩小(P<0.05)，门静脉平均血流速度、脾静脉平均血流速度较对照组明显加快(P<0.05)。治疗组与对照组治疗前后门静脉血流量、脾静脉血流量均无明显变化(P>0.05)。结论前列地尔脂微球注射液可通过降低肝脏血流阻力而降低肝硬化门脉高压，但不影响门静脉血流量，可提高血浆白蛋白浓度及改善肾功能，从而使尿量明显增加，腹腔积液明显消退。

肝硬化；腹水；前列地尔；血流动力学

肝硬化是一种以肝组织弥漫性纤维化、假小叶和再生结节形成为特征的慢性肝病，进入失代偿期后可出现肝功能减退及门静脉高压的临床表现。门静脉高压症是一组临床综合征，以门静脉系统血流动力学异常变化为特点，门静脉血流量和血流速度会发生明显改变，继而可引起脾脏功能亢进、上消化道出血和腹腔积液等。腹腔积液不仅严重影响了患者的生活质量，且反复发生的腹腔积液、顽固性腹腔积液或合并肝肾综合征的腹腔积液采用传统的综合治疗，效果不佳，预后极差。近年来，随着对肝硬化腹腔积液研究的不断深入，对其治疗提出许多新的方法和途径[1]。本研究根据前列地尔脂微球注射液的药理作用，对50例肝硬化门静脉高压患者在综合治疗的基础上加用前列地尔脂微球注射液，对其临床作用进行初步评估，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料：选择2012年1—12月河北北方学院附属第一医院消化内科及肝病科收治的肝硬化腹腔积液患者共100例，均符合美国肝病学会关于肝硬化腹腔积液临床诊疗指南。其中男性55例，女性45例；年龄33～69岁，平均(50.33±11.02)岁；肝炎后肝硬化51例，酒精性肝硬化39例，原发性胆汁性肝硬化6例，原因不明者4例；平均病程(8.63±4.22)年；肝功能分级按Child-Pugh分级评定，肝功能Child-Pugh A级60例，B级35例，C级5例。除外合并有肝癌和低血压、门静脉血栓或癌栓、近期大量放腹腔积液、腹腔内感染、4周内有消化道出血及输血史者，伴有心、肺、肾、脑血管等重要器官疾病者，近期使用过垂体后叶素、生长抑素、心得安等血管活性药物者。随机分为2组各50例。2组患者性别、年龄等差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法：对照组给予一般治疗(注意休息、控制水钠摄入量、纠正电解质紊乱，间断输白蛋白或新鲜血浆)，保肝治疗(肝水解肽100mg/次静脉滴注，1次/d)，根据尿量适当使用利尿剂(速尿+安体舒通)。治疗组在以上治疗基础上加用前列地尔脂微球注射液10μg+5%葡萄糖液100mL，静脉输入，20滴/min，1次/d，疗程为21d。观察期间不给予对门静脉血流动力学有影响的其他药物。

1.3 观察指标：应用日本产阿洛卡3500彩色多普勒超声诊断仪，探头频率3.5～5Hz。分别于治疗前及治疗后3周，患者空腹8～12h后由同一超声专业医师检查腹腔积液量的变化(观察膀胱直肠凹中的液性暗区的厚度变化)、门静脉内径、脾静脉内径、门静脉平均血流速度、脾静脉平均血流速度。并计算出门静脉和脾静脉血流量。计算公式Q=πR2×V×60，Q为血流量，R为静脉半径(D/2)，V为平均血流速度。监测治疗前后腹围、24h尿量、白蛋白、肾功能的变化。

1.4 疗效判定标准：根据疗程结束24h尿量及腹腔积液量变化判定疗效。①显效，24h尿量≥1 000mL，B超检测示腹腔积液消失或少量。②有效，24h尿量600～1 000mL，B超检测膀胱直肠凹液性暗区厚度减少50%左右。③无效，24h尿量≤600mL，B超检测示腹腔积液量不减少或增多。显效例数与有效例数合计为总有效例数。

2 结果

2.1 2组治疗前后腹腔积液及尿量改变：2组患者治疗后24h尿量均明显增多，伴有腹围明显缩小，腹腔积液量减少，差异有统计学意义(P<0.05)，但治疗组变化更显著，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

对照组50例中，显效4例(8.0%)，有效25例(50.0%)，无效21例(42.0%)，总有效29例(58.0%)；治疗组50例中，显效19例(38.0%)，有效30例(60.0%)，无效1例(2.0%)，总有效49例(98.0%)；治疗组腹腔积液消退总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义(χ2=23.310，P<0.05)。

2.2 2组治疗前后白蛋白及肾功能变化：2组治疗后白蛋白均显著提高，肌酐、尿素氮均显著降低，差异有统计学意义(P<0.05)，但治疗组上述指标变化更显著，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.3 2组治疗前后门静脉、脾静脉血流动力学的变化：与治疗前比较，治疗组治疗后门静脉内径、脾静脉内径缩小(P<0.05)，门静脉平均血流速度、脾静脉平均血流速度加快(P<0.05)，门静脉血流量、脾静脉血流量无明显变化。与治疗前比较，对照组治疗后各项指标变化差异无统计学意义(P>0.05)。见表3，4。

2.4 药物不良反应观察：治疗组在使用前列地尔脂微球注射液的过程中4例患者出现输注部位血管疼痛、发红的不良反应，但减慢滴注速度后，症状即可缓解或消失。

组别腹围(cm)治疗前治疗后tP24h尿量(mL)治疗前治疗后tP腹腔积液量(cm)治疗前治疗后tP对照组109．2±18．6103．1±7．82．139<0．05695．0±55．01095．0±131．019．908<0．057．8±0．45．1±0．338．184<0．05治疗组107．6±14．896．9±8．94．381<0．05692．0±86．01593．0±156．038．584<0．058．0±0．42．4±0．196．039<0．05t0．4763．7051．74917．8272．50060．374P>0．05<0．05>0．05<0．05>0．05<0．05

组别肌酐(μmol/L)治疗前治疗后tP尿素氮(mmol/L)治疗前治疗后tP白蛋白(g/L)治疗前治疗后tP对照组189．81±25．62108．73±15．6419．100<0．0511．79±1．608．51±0．9212．566<0．0525．77±3．4831．29±4．406．958<0．05治疗组183．65±23．6677．57±10．289．077<0．0512．13±1．747．15±3．868．317<0．0525．81±1．6235．33±4．1415．142<0．05t1．24911．7761．0172．4260．0744．729P>0．05<0．05>0．05<0．05>0．05<0．05

组别门静脉内径(mm)治疗前治疗后tP门静脉平均血流速度(cm/s)治疗前治疗后tP门静脉血流量(mL/min)治疗前治疗后tP对照组15．50±0．1015．40±0．111．757>0．0513．70±2．9013．54±3．220．261>0．05879．67±156．99839．86±162．761．245>0．05治疗组15．80±0．4112．47±0．3444．208<0．0513．77±3．2117．73±3．376．017<0．05877．00±173．83832．40±178．181．267>0．05t1．02757．9770．1446．3570．0810．219P>0．05<0．05>0．05<0．05>0．05>0．05

组别脾静脉内径(mm)治疗前治疗后tP脾静脉平均血流速度(cm/s)治疗前治疗后tP脾静脉血流量(mL/min)治疗前治疗后tP对照组11．30±0．1411．11±0．151．548>0．0513．54±3．2213．68±3．121．798>0．05865．76±191．78827．34±99．341．258>0．05治疗组11．15±0．639．55±0．5413．635<0．0513．97±2．4617．03±2．995．588<0．05867．65±175．88823．86±179．341．233>0．05t1．64419．6820．7505．4820．0510．121P>0．05<0．05>0．05<0．05>0．05>0．05

3 讨论

肝硬化发展到一定的阶段随着肝脏功能的逐渐下降，肝脏血流动力学发生变化，进而进一步加重肝功能的损伤，后期出现一系列不同程度的门静脉高压和肝功能障碍的临床表现，常合并上消化道出血、腹腔积液、肝肾综合征、水电解质及酸碱平衡紊乱，肝性脑病等致命的并发症。腹腔积液是失代偿期肝硬化最突出的表现，且肝硬化腹腔积液到了终末阶段出现不同程度的利尿剂抵抗，使得腹腔积液难以消除，成为难治性腹腔积液，以严重肝功能障碍及肝肾综合征为明显标志，病死率高，此时仅靠限制钠水摄入、利尿、提高胶体渗透压等措施往往难以奏效，因此人们越来越清楚地认识到通过药物改善肝脏血流动力学从而减少其并发症，降低病死率的重要性和必要性[2-3]。理想的药物是既能有效地降低门静脉阻力，又可维持肝脏的有效血流灌注以改善已受累肝脏的功能，药物的扩血管作用应局限于肝脏，而避免全身内脏血管扩张，并能减少肝纤维化。从理论上讲，前列地尔通过靶向给药的途径具有以上理想药物的特点，能够减少或避免不良反应。本研究采用前列地尔脂微球注射液治疗肝硬化腹腔积液，取得了良好的效果。

肝硬化时肝脏的血流动力学变化相当复杂，包括2种学说，后向血流学说和前向血流学说[4]。后向血流学说是始动因素，即门静脉高压症是由于门静脉阻力的增加和门静脉输出道的阻塞引起门静脉系统被动性的充血，随着肝硬化患者病情的进展，肝脏的功能逐渐下降，门静脉和脾静脉内径逐渐增大，且肝硬化患者门静脉及脾静脉血流的速度随着Child-Pugh积分的增加而逐渐减慢，因此门静脉及脾静脉的内径和血流速度是反应和提示门脉高压的敏感指标，具有重要诊断意义[5]。前向血流学说认为舒血管物质参与介导内脏血管扩张，形成高动力循环状态，最终引起门脉主动性瘀血，门脉系统血流量增加，从而加重和维持门静脉高压。现阶段门静脉压力只能通过有创方法获得，而彩色多普勒超声具有无痛、无创、可重复、价格低廉等优势，能够清晰地监测门静脉系统的血管内径、静脉阻力以及血流速度，并且亦能对门静脉侧支循环状态、肝脾动脉血管指数进行观察检测，从而间接估计门静脉压力及血流量[6-7]。

前列腺素是广泛存在于体内的生理活性物质，具有明显的血管扩张作用。前列地尔脂微球注射液是以脂微球为药物载体的静脉注射用前列地尔(前列腺素E1)制剂，由于脂微球的包裹，使前列地尔不易失活且具有易于分布到受损血管部位的靶向特性，可靶向改善微循环，有效保护细胞和脏器，并且具有持续性和高效性及高度的用药安全性[8]。

本研究结果表明，治疗组用前列地尔脂微球注射液21d后与对照组比较，门静脉、脾静脉管径明显缩小，平均血流速度明显加快，但血流量无明显变化，而且在血浆白蛋白浓度提高方面优于对照组。表明前列地尔脂微球注射液主要作用于后向血流学说机制，从而降低门脉压力，但其并不改变门静脉血流量，不会因导致肝脏血流量降低而加重肝脏损伤，从而有效保证了肝功能的恢复及白蛋白的合成，提高了血浆胶体渗透压，从根本上抑制了腹腔积液产生的始动因素。作用机制可能是：①前列腺素靶向聚集于肝脏，作用于肝脏的微血管及门静脉上的前列腺素E1受体，从而舒张肝脏微血管及门静脉，降低门脉压力；②因前列地尔脂微球注射液的靶向作用，而对全身血流动力学未产生明显的不良影响，所以不会显著降低动脉压力及全身血管抵抗性，激活内源性血管活性物质，导致血浆容量增加，钠水潴留，腹腔积液增加。本研究还发现加用前列地尔脂微球注射液，在增加平均24h尿量、改善肾功能方面也优于对照组。机制可能是靶向舒张肾脏血管，降低肾血管的阻力，增加肾血流量，改善肾脏血流动力学，使肾小球率过滤增加，从而增加尿量，促进腹腔积液的吸收及防止腹腔积液形成。

综上所述，前列地尔作为肝硬化腹腔积液患者的辅助治疗，一方面通过靶向作用，改善肝脏肾脏血流动力学，降低门静脉压力及肾血管阻力，另一方面不影响门静脉血流量，从而有效保证了肝功能的恢复及白蛋白的合成，促进腹腔积液消退，缩短疗程，抑制病情进展，且无明显不良反应，值得推广。但因其为静脉用药，不适合长期使用，且停药后长期疗效还在跟踪研究，故其确切疗效仍有待于在临床上继续观察和进一步研究。

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(本文编辑：刘斯静)

2014-04-25；

2014-06-06

高咏梅(1978-)，女，河北张家口人，河北北方学院附属第一医院主治医师，医学硕士，从事消化内科疾病诊治研究。