恶性肿瘤患者血液高凝状态的诊断评估及治疗预后

车波 李佰君 施彩

血液高凝状态, 是指多因素引起血液的止血、凝血、抗凝和纤溶功能失调的一种病理过程。引起肿瘤患者血液高凝状态的因素大致包括以下几方面：①肿瘤细胞损伤血管内皮,引起肿瘤细胞、血小板聚集, 血黏度升高。②肿瘤细胞释放促凝物质, 如：组织因子(TF)、癌性促凝物质(CP)等。③肺癌、胸膜间皮瘤、恶性胸腹腔积液等限制呼吸运动, 导致机体缺氧, 血红细胞、血红蛋白代偿性增多, 导致血黏度增高。④肿瘤组织通过巨噬细胞释放大量细胞因子等物质直接激活凝血因子, 促进血黏度升高。⑤肿瘤导致患者活动减少、长期卧床, 导致血流减慢、血液黏度升高。⑥肿瘤治疗相关因素,包括手术、放化疗治疗、中心静脉置管等, 间接造成血管内皮损伤, 导致血液高凝。⑦合并肥胖、高血脂、高血糖、高血压的患者增加出现血液高凝状态几率。

血液高凝状态是恶性肿瘤患者的常见血液学改变, 也是肿瘤患者发生血栓性疾病的主要原因。其形成及血栓的发生与肿瘤细胞的血行转移和肿瘤内部血管生成密切相关。并发静脉血栓栓塞性疾病直接影响肿瘤患者病情的发生、发展,增加治疗难度, 影响患者生活质量及生存期。有效诊断肿瘤患者血液高凝状态并给予相应防治可使患者获益。

1 诊断评估

1.1 一般状态评估 包括年龄、性别、并存疾病、恶性肿瘤部位及其分期和治疗情况, 都可能引起肿瘤的血液高凝状态。有研究报道, 女性深静脉血栓发生率高于男性, 美洲人深静脉血栓发生率低于亚洲人。原发于肺、胰腺、胃、肾以及脑的恶性肿瘤, 血液高凝状态的多。

1.2 相关诊断指标 ①血小板方面：以血小板计数(PLT)为主。PLT在约20%～60%的恶性肿瘤患者中高于正常, 在发生转移的患者中高于未发生转移的, 在中晚期患者明显高于早期患者。对于接受化疗治疗的PLT升高的患者, 治疗有效后, 排除药物所致PLT下降影响外, PLT较治疗前下降。有实验表明恶性肿瘤患者血小板聚集率升高, 提示肿瘤患者血小板活化, 血液处于高凝状态［1］。② 凝血与纤溶方面指标：凝血是指血浆中可溶性纤维变成不可溶性纤维蛋白的过程,由多种凝血物质参与完成。纤溶是指在凝血过程中形成的不可溶性纤维蛋白在一定条件下的溶解。在正常情况下, 机体的凝血与纤溶系统相互调节, 平衡稳定。化验指标：活化部分凝血活酶时间(APTT)、血浆凝血酶原时间(PT)、凝血酶时间(TT)和纤维蛋白原(FIB)。APTT和PT分别是反应内源性和外源性凝血系统较为常用的指标, 肿瘤患者APTT和PT明显低于非肿瘤患者, 但无明确特异性, TT在肿瘤患者和非肿瘤患者中差异不明显, 而血FIB水平在肿瘤患者中明显高于非肿瘤患者［2］, 高纤维蛋白原血症与不良预后密切相关。D-二聚体是一种由纤维蛋白单体纤维溶解酶所产生的降解产物, 其水平的升高可反应体内高凝状态和继发性纤溶活性亢进［3］, 是反应凝血和纤溶的理想指标。同时, D-二聚体异常增高可以间接反映血管内皮受损, 提示处于血液高凝状态,为治疗提供依据。③血液流变学方面：血流变学指标在肿瘤患者中变化较大的有：血浆黏度、红细胞压积、纤维蛋白原水平。有研究表明, 有转移的肺癌患者血浆黏度、红细胞压积及纤维蛋白原水平高于无转移患者。④其他指标：肿瘤患者血浆中的循环微粒(MP)与血液高凝状态有关。MP是细胞活化或凋亡时由细胞表面脱落的薄膜小囊泡, 可能放大凝血反应导致血液高凝状态。有报道认为, 并发静脉血栓栓塞的恶性肿瘤患者血浆MP及TF活性高于未并发静脉血栓栓塞的肿瘤患者, 但MP和TF的活性能否作为恶性肿瘤患者血液高凝状态的有效监测指标尚无定论［4］。

2 恶性肿瘤血液高凝状态的治疗与预防

2.1 一般治疗 控制饮食、调整生活方式, 低盐低脂低糖饮食、适当补充维生素, 戒烟、适当运动等, 均有利于改善血液高凝状态。

2.2 病因方面治疗

2.2.1 针对原发病的治疗, 也就是抗肿瘤的治疗, 包括手术、放疗、化疗等, 进而降低肿瘤细胞负荷, 同时降低肿瘤细胞对血管内皮的损伤、减少肿瘤细胞释放的促凝因子, 从根本上减少血液高凝状态的发生。

2.2.2 在抗肿瘤治疗同时又促发了多种血液高凝状态的因素, 如：化疗的中心静脉置管, 操作时对血管的损伤以及置管引起的异物刺激造成的血管损伤。肿瘤晚期及早期患者手术操作引起的卧床、运动减少, 导致血液高凝状态。对于存在上述原因的患者, 在有效监控下可考虑给予小剂量低分子肝素或阿司匹林抗凝治疗。

2.3 药物治疗控制血液高凝状态、预防血栓发生的药物有低剂量普通肝素、低分子肝素(LMWHs)、维生素K拮抗剂(如：华法林)、戊聚糖钠等。癌症患者静脉血栓事件的首项治疗指南建议：对确诊为恶性肿瘤或疑为恶性肿瘤的成年住院患者, 应给予上述药物中的一种来预防血栓的形成［5］。目前被认为安全且有效的预防药物是LMWHs, 它在很大程度上已经取代了华法林和普通肝素。

2.4 中医中药 中医中药是我国的传统医学, 涉及多个领域, 当然也包括恶性肿瘤的诊断及治疗。恶性肿瘤患者的血液高凝状态被认为与中医学的血瘀证密切相关, 目前治疗大多应用活血化瘀法, 并联合扶正法辨证论治、标本兼顾。但由于针对性研究较少, 缺乏统一诊治标准及询证医学依据,一定程度上限制了中医药在该领域的发展。

3 血液高凝状态防治注意事项

恶性肿瘤组织血流丰富、易出血, 抗凝治疗是一个长期过程, 进行抗凝治疗的同时需注意抗凝药物应用是否存在禁忌。如：肿瘤出血状态、放化疗后血小板减少、出血倾向等,均不宜给予抗凝治疗。进行抗凝肿瘤时, 应定期完善相关检查。

4 小结

多种因素相互作用最终导致恶性肿瘤患者血液高凝状态的发生, 并进一步加速了肿瘤的复发和转移。合理的实验室指标监测、科学的诊断治疗, 有助于急早发现肿瘤患者的血液高凝状态, 改善患者生活质量, 延长生存期。目前虽没有对恶性肿瘤患者血液高凝状态筛查、诊治的统一标准, 但鉴于血液高凝状态对于恶性肿瘤患者的影响及有效防治后患者获益, 认为血液高凝状态的相关诊治可作为恶性肿瘤患者综合治疗的一部分, 同时期待针对恶性肿瘤患者血液高凝状态的新的研究开展及统一的诊治标准出台, 以更好的应用于临床, 改善恶性肿瘤患者生存。

［1］曾福仁, 凌洋, 龚奎玉, 等.恶性肿瘤患者血小板聚集及胞浆游离钙变化.中国现代医生, 2010, 4(18):4-5.

［2］沙吉旦, 阿不都热衣木, 张洪亮, 等.恶性肿瘤患者血栓前状态分子标志物的变化.中南大学学报(医学版), 2007, 32(6):973-976.

［3］黄希芬, 裴文仲.D-二聚体在恶性肿瘤预后中的意义.实用脑肺血管杂志, 2009, 17(8):704.

［4］Manly DA, Wang J, Glover SL, et al.Increased microparticle tissue factor activity in cancer patients with Venous Thromboembolism .Thromb Res, 2010, 125(6):511-512.

［5］Heidi Belden.癌症患者静脉血栓事件的首项治疗指南.中国处方药, 2006, 51(6):69.