透明质酸在肿瘤治疗药物新型给药系统中的应用

邱丽筠 黄丽丽 俞淑文

·综述·

透明质酸在肿瘤治疗药物新型给药系统中的应用

邱丽筠 黄丽丽 俞淑文

透明质酸(hyaluronic acid, HA)因其良好的理化性质和肿瘤靶向性, 已作为药物载体或者靶向因子应用于肿瘤治疗的新型给药系统中, 并成为肿瘤治疗研究的热点。本文主要对HA在新型给药系统的应用进行介绍。

透明质酸；肿瘤靶向；纳米粒；胶束；脂质体；自组装复合物

恶性肿瘤严重威胁人类的健康, 且每年死于癌症的患者呈现增长趋势, 因此癌症治疗的任务十分艰巨。目前化学治疗已成为癌症的主要治疗手段。选择合适的载体, 把化疗药物递送至肿瘤部位, 以提高药效, 降低药物对正常细胞的毒性, 已成为肿瘤治疗研究的热点和难点。化疗药物的给药系统很多, 其中新型给药系统如纳米粒、脂质体、胶束、自组装复合物等因其独特的优势受到了广泛的研究。在上述给药系统的常用载体材料中, 可生物降解材料的研究尤为广泛,其中又以透明质酸最受青睐。

1934年, 美国哥伦比亚大学的眼科教授Karl Meyer和John Palmer首次在牛眼的玻璃体中发现并提取了一种透明并有黏性的物质, 将其命名为透明质酸(Hyaluronic Acid, HA)。目前, HA因其良好的理化性质已在食品、医药和美容领域广泛应用。HA是由N-乙酰-D-葡萄糖胺和D-葡萄糖醛酸重复连接而成的线性大分子, 见图1, 为水溶性生物多糖。HA是人体细胞外基质的主要组成成分, 在人体内分布广泛,如皮肤、结缔组织、滑液、眼、脐带等均有分布。研究发现,人体内存在HA的特异性受体CD44。CD44是一组单链细胞表面跨膜糖蛋白, 在正常细胞和肿瘤细胞表面均有表达, 但在肿瘤细胞的表达量明显高于正常细胞［1］。近年来, 研究者利用CD44在肿瘤细胞表面高表达这一特点, 采用HA作为肿瘤靶向因子, 以实现肿瘤靶向治疗, 取得了很好的疗效。

目前HA因其亲水性、良好的生物相容性、 生物可降解性、非免疫原性、肿瘤靶向性等优势已作为药物载体或靶向因子应用于药物新型给药系统中, 并已成为近年来肿瘤治疗研究的热点。本文主要是对近年来透明质酸在肿瘤治疗药物新剂型中的应用进行综述。

图1 HA结构式

1 纳米粒

纳米粒作为肿瘤治疗药物载体已受到了广泛的研究, 其优势有：增加药物溶解度, 改善药物分布, 降低药物毒性, 肿瘤被动靶向性等。制备纳米粒的关键是材料的选择, 常用的材料为有机高分子材料和天然生物大分子材料等, 其中生物大分子材料具有良好的生物相容性, 受到研究者的广泛青睐。HA为人体内固有物质, 属于生物大分子材料, 生物相容性好、生物可降解, 成为药物载体的良好选择。近年来, HA因其良好的理化性质及肿瘤靶向性在纳米粒的应用中较为广泛。

1.1 HA自身作为纳米载体材料 HA可以自身作为药物载体制备纳米粒。研究显示HA纳米粒不仅可以增加纳米粒的亲水性和血液循环时间, 还能提高纳米粒的肿瘤靶向性。HA纳米粒的制备方法有两种：化学交联法和物理交联法。物理交联法形成非共价键, 如疏水建、氢键和离子键, 而化学交联法形成共价键。

化学交联法基于相分离技术, 如反向的W/O乳化技术,其比物理交联制法备的纳米粒稳定, 但也其有不足之处：①采用有机溶剂及乳化剂, 增加了给药系统的毒性；②采用超声等剧烈条件等, 可能会影响蛋白等药物的活性［2］。

2004年, Yun等［3］首次报道采用化学交联法制备HA微球包载DNA。制备的微球粒径为5~15μm, 注射至大鼠后腿部, 显示DNA转染呈现阳性。Pitarresi等［4］采用HA、聚天冬氨酸酰肼(PAHy)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺(EDC)作为水相, 加至含有司盘85的油相中, 搅拌乳化, 形成W/O乳液, 最后加入N-羟基磺酰基琥珀酰亚胺(NHSS)引发交联反应, 制备纳米粒。制得的纳米粒粒径为200~300 nm, 纳米粒无毒, 生物相容性好。采用此法制备的纳米粒可以包载抗癌药物5-氟尿嘧啶, 用于肿瘤的治疗。Lee等［5］采用硫醇化HA经二硫键交联形成纳米粒, 用于siRNA的递送。即硫醇化HA与siRNA(表达绿色荧光蛋白)溶液混合, 形成水相, 然后加至含有司盘65、司盘80和吐温80的油相中, 搅拌乳化, 形成W/O乳液。结果显示, 纳米粒粒径为200 nm。体外细胞结果显示, 纳米粒首先与细胞表面CD44受体发生特异性结合, 然后被细胞摄取。在CD44高表达的结肠癌细胞系HCT116中, 纳米粒与细胞孵育10 min即被摄取入胞, 而在CD44不表达的NIH-3T3细胞系中, 纳米粒基本不能被摄取入胞。

物理交联法较为温和, 常用的是离子交联法, 即采用一种相反电荷的聚合物使HA交联成网制备纳米粒, 其优势为：条件温和, 制备简单, 不引入有机溶剂和化学反应试剂, 降低给药系统潜在毒性, 适合蛋白等活性药物包载, 但其不如化学交联法制备的纳米粒稳定。

De la Fuente等［6,7］采用离子交联法制备HA纳米粒, 包载DNA。即采用HA与壳聚糖经三聚磷酸钠(TPP)进行交联反应, 制备纳米粒, 包载DNA。结果显示, 纳米粒粒径为100~215 nm。体外细胞和体内试验结果显示, DNA转染呈阳性。采用壳聚糖与HA经TPP交联制备纳米粒, 包载pDNA,考察其转染水平。结果显示, 纳米粒粒径为110~230 nm。体外细胞毒性显示, 纳米粒基本无细胞毒性。体外转染试验结果显示, pDNA可以在HEK293细胞系中成功转染, 转染率高达25%, 转染可持续10 d。

1.2 HA对纳米粒进行表面修饰 HA可以作为肿瘤靶向因子修饰在纳米粒的表面, 用于肿瘤靶向治疗。研究显示, 采用HA修饰纳米粒, 不仅可以增加纳米粒亲水性和稳定性,具有长循环的作用, 还能增加纳米粒的肿瘤靶向性, 提高药物的肿瘤靶向效率, 在抗肿瘤治疗中取得了很好的效果。HA的表面修饰按照制备方法, 可以分为：物理修饰和化学修饰。物理修饰主要是经离子作用使HA吸附在纳米粒表面, 优点：制备简单, 条件温和, 不引入新的化学试剂；缺点：物理键不如化学键稳定。

Nasti等［8］首先采用壳聚糖与TPP进行离子反应, 制备了壳聚糖纳米粒, 然后采用HA经离子间作用进行表面修饰,以降低纳米粒的毒性, 增加纳米粒的稳定性, 延长纳米粒在血液中的循环时间。试验结果显示, HA修饰增加了纳米粒的稳定性。体外细胞毒性结果显示, HA修饰降低了壳聚糖纳米粒的细胞毒性, 增加了纳米粒的生物相容性。Yang等［9］首先制备正电荷的载紫杉醇纳米脂质载体, 然后再经离子作用, 使HA吸附在载体表面。结果显示, HA呈冠状包覆在纳米粒表面。体外细胞结果显示, HA修饰纳米粒明显的增加了药物的细胞毒性。荷黑色素瘤B16小鼠模型的体内药动学试验结果显示, HA修饰纳米粒提高了药物的肿瘤靶向效率,增加了药物在肿瘤组织中的蓄积。体内药效学试验结果显示, HA修饰纳米粒明显的抑制了肿瘤的生长, 且降低了药物的毒副作用。HA化学修饰制备的纳米粒较为稳定, 但制备复杂,需要引入新的化学反应试剂等。

Vangara等［10］采用HA作为靶向因子包覆在聚乳酸-聚羟基乙酸-b-聚乙二醇(PLGA-PEG)纳米粒表面, 实现肿瘤主动靶向的作用。首先, 作者采用乳化法制备了载有SN-38(7-乙基-10-羟基喜树碱)的PLGA-PEG纳米粒, 然后经EDC的作用, 把HA修饰在纳米粒表面。体外细胞毒考察结果显示, 纳米粒粒径为265 nm, 细胞摄取结果显示, PLGA-PEG-HA纳米粒在CD44高表达的细胞株SKOV-3和OVCAR-8的摄取率分别是CD44阴性表达细胞系的8倍和16倍。HA修饰纳米粒比未修饰纳米粒在上述细胞中的细胞毒性明显升高。Rivkin等［11］首先制备载紫杉醇脂质纳米粒,然后采用EDAC活化的HA进行包覆。体外细胞结果显示, HA修饰纳米粒与CD44发生特异性结合, 明显的增加了药物的摄取。荷瘤小鼠体内药动力学结果显示, 静脉注射后, HA修饰纳米粒延长了药物在血液中的循环时间, 明显的增加了药物在肿瘤组织的分布。荷瘤小鼠体内药效学结果显示, 与紫杉醇白蛋白纳米粒相比, HA修饰纳米粒明显的抑制了肿瘤的生长。

2 胶束

2.1 前药 前药, 最早出现于1975年, 通常是把小分子活性药物经可降解化学键与水溶性聚合物相连, 当运送特定的部位, 在特定的体内环境下, 化学键发生断裂, 释放药物, 达到保护药物和定位释放的目的。前药不仅可以增加药物的水溶性, 改善药物的分布, 还能降低药物的毒性, 延长药物的血液循环时间。采用HA与化疗药物接枝, 形成前药, 可以达到保护药物活性, 延长药物血液循环时间和实现肿瘤靶向的目的。

Galer等［12］合成了前药HA-紫杉醇, 然后制备胶束, 用于头颈部鳞细胞癌的治疗。一方面增加了紫杉醇的水溶性,避免增溶剂的加入, 另一方面, 增加了药物在体内的循环时间。FITC标记HA-紫杉醇胶束, 然后进行体外细胞摄取考察,结果显示, HA胶束经与CD44结合后摄取。荷瘤小鼠体内试验显示, HA胶束能明显抑制肿瘤的生长。Oommen等［13］成功的合成了多柔比星-HA接枝聚合物, 制备胶束, 用于结肠癌的治疗。体外细胞毒性显示, 在人结肠癌细胞系HCT116中,胶束明显的增加了药物的摄取和细胞毒性。

2.2 HA疏水修饰 HA为水溶性生物大分子, 采用疏水聚合物片段对其进行结构修饰, 可以增加HA的疏水性, 形成两亲性聚合物。两亲性聚合物可以形成胶束, 包载化疗药物,用于肿瘤治疗。HA两亲性聚合物形成的胶束为核壳结构,内部为疏水聚合物片段形成的核心, 可以包载疏水药物, 外部为HA形成的亲水外壳, 可以延长药物在体内的循环时间,且具有肿瘤靶向性。

Choi等［14］首先合成了5β胆烷酸-HA接枝聚合物, 然后在HA上用聚乙二醇(PEG)修饰, 以进一步增加药物在体内的循环时间, 并在HA上用荧光染料Cy5.5进行标记, 形成5β胆烷酸-HA-PEG-Cy5.5聚合物, 制备胶束包载药物多柔比星, 以进行胶束的体内外考察。体外细胞结果显示, 胶束与受体结合入胞, 细胞毒性明显增加。荷人乳腺癌MDAMB231小鼠模型体内试验结果显示, 胶束增加了药物在肿瘤部位的蓄积, 明显的抑制了肿瘤的生长。Huang等［15］采用PLGA与HA合成嵌段共聚物PLGA-HA, 然后制备载多柔比星胶束, 考察其抗癌活性。结果显示, 胶束与CD44结合后被细胞摄取, 明显的增加了药物在CD44高表达的肿瘤细胞系MDA-MB-231中的细胞毒性。荷瘤小鼠体内药动学和药效学显示, 胶束延长了药物在血液中的循环时间, 增加了药物的肿瘤靶向性和抗癌活性, 且具有低毒的特性。Cho等［16］合成了HA-神经酰胺嵌段聚合物, 与普朗尼克P85共同制备胶束, 包载药物多西他赛, 用于肿瘤的治疗。结果显示, 胶束粒径为110~140 nm。体外细胞摄取显示, 胶束经与CD44特异性结合后被细胞摄取, 且在CD44高表达肿瘤细胞系MCF-7中的摄取明显增加。在HA上接枝荧光染料Cy5.5,同法制备载药胶束, 考察在荷MCF-7/ADR瘤小鼠的显影效果, 并静脉注射后24 h后分离出肿瘤, 考察显影效果。结果显示, 胶束是经过HA与CD44特异性结合被细胞摄取。如果预先注射过量HA阻断CD44受体, 再注射胶束, 那么肿瘤的显影强度降低, 是直接注射胶束的43.9%。

3 脂质体

脂质体是由磷脂分散在水中形成的具有双层分子层的直径仅有几十纳米至数微米的超微球状粒子, 最早由Bangham等发现。目前脂质体因其独特的作用特点, 在抗癌药物治疗中受到了广泛的研究。其优势有：保护活性药物, 缓慢释放药物, 延长药物的血液循环时间, 提高药效, 降低毒性等。然而脂质体缺乏肿瘤靶向性, 采用HA对其进行表面修饰可以达到肿瘤靶向的目的。HA对脂质体进行表面修饰的势有：提高脂质体的稳定性, 避免脂质体发生聚集, 增加脂质体在血液中的循环时间, 增加肿瘤靶向性。通常采用化学修饰法对脂质体进行表面修饰。化学修饰方法有两种：①首先制备脂质体, 然后利用HA的羧基与脂质体表面的氨基进行酰胺化反应, 使HA连接在磷脂酰乙醇胺上；②首先采用HA经EDC介导的酰胺化反应与多个磷脂酰乙醇胺连接, 或者利用HA的还原端胺基与1个磷脂酰乙醇胺相连, 然后把合成的HA-磷脂酰乙醇胺与其它脂质材料混合制备脂质体。

Peer等［17］采用HA对载多柔比星脂质体进行表面修饰,并进行体内外抗肿瘤研究。结果显示, HA修饰脂质体的粒径为75 nm。体外细胞毒性显示, HA修饰脂质体与细胞表面CD44特异性结合, 并显著的抑制肿瘤细胞的生长。荷瘤小鼠体内试验显示, HA修饰脂质体具有肿瘤靶向性, 明显的增加了药物在肿瘤内的蓄积。Yamada等［18］首先制备载基因脂质体, 然后再采用HA进行表面修饰, 用于肝部疾病靶向治疗。结果显示, HA修饰脂质体增加了基因的细胞摄取, 在肝内皮细胞内成功转染。

Surace等［19］采用HA与二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)经EDC反应合成HA-DOPE聚合物, 然后制备脂质体, 用于基因治疗。结果显示, HA修饰脂质体的粒径为250-300 nm。作者分别考察了脂质体在CD44高表达人乳腺癌细胞系MDA-231和CD44低表达人乳腺癌细胞系MCF-7细胞系中的基因转染水平。结果显示, HA修饰脂质体在MDA-231的转染水平升高, 在MCF-7中的转染很低。Arpicco等［20］采用HA与L-磷脂酰乙醇胺(DPPE)接枝, 然后制备脂质体,包载吉西他滨, 用于胰腺癌的治疗。结果显示, HA修饰脂质体与胰腺癌细胞表面CD44发生特异性结合, 明显的抑制细胞的生长。

Eliaz等［21］利用氰基硼氢化钠为还原剂, 使HA还原端胺基与一个磷脂酰乙醇胺的终端相连, 制备HA-磷脂酰乙醇胺。然后采用HA-磷脂酰乙醇胺与胆固醇制备脂质体, 包载多柔比星。结果显示, HA修饰脂质体可以被CD44高表达的黑色素瘤细胞系B16F10摄取, 但不能被CD44低表达的非洲绿猴肾细胞系摄取。在B16F10细胞系中, HA修饰脂质体增加了药物的摄取, 细胞毒性明显增加。

4 自组装聚合物

聚电解质自组装是采用相反电荷的聚电解质经静电作用, 逐层沉积而形成的分子聚集体。静电自组装技术最早于20世纪90年代初, 由Decher提出。自组装技术组装工艺简单, 制备条件温和, 适合蛋白药物、基因、生物大分子的包载。目前采用HA和聚电解质材料, 经自组装技术制备复合物,并作为基因载体用于肿瘤的治疗, 受到了广泛的研究。

Oyarzun-Ampuero等［22］采用HA与聚精氨酸(PArg)自组装反应制备纳米粒。方法具体为：HA溶液加至含PArg的溶液中, 室温下混合搅拌即可完成反应。调节两者的比例,可以控制纳米粒表面的电位。结果显示, 纳米粒性质稳定,可以在4℃下放置3个月。Kim等［23］采用HA与PArg自组装形成纳米粒, 包载siRNA, 用于肿瘤的基因治疗。体外细胞试验结果显示, 纳米粒增加了siRNA在细胞内的摄取, 且siRNA在细胞内成功表达。在表达红色荧光蛋白(FRP)的荷黑色素瘤B16F10的小鼠体内进行试验。结果显示, 纳米粒注射后3 d, FRP的表达量明显降低。由此可见, siRNA在体内成功表达, 降低了蛋白的表达水平。Zhang等［24］采用PEG修饰HA(PEG-HA)、聚乳酸-聚甲基丙烯酸-N,N-二甲氨基乙酯嵌段共聚物(PCL-PDMAEMA)与DNA自组装形成纳米粒, 以延长DNA在体内的循环时间并增加肿瘤靶向性。结果显示纳米粒表面荷负电, 生物相容性好。体外细胞试验结果显示, 纳米粒增加了基因在肿瘤细胞内的摄取, 并提高了转染水平。荷瘤小鼠体内试验结果显示, 纳米粒增加了DNA在肿瘤细胞内的分布, 并实现了在肿瘤细胞内的成功转染。

5 前景展望

HA不仅可以增加载体的亲水性、稳定性、延长血液循环时间, 还具有肿瘤靶向性, 因此在肿瘤治疗新型给药系统中应用广泛, 并取得了一定的进展。基于目前的研究, HA仍有一些难点需要攻克。首先, CD44在人体内分布广泛, 在正常细胞也有表达, 因此HA对正常细胞仍有一定的毒性。其次,采用化学法对HA进行疏水修饰可能影响HA的生物学性能。再次, 由于肝和肾内也存在HA受体, 所以HA给药系统容易在肝和肾内大量蓄积。因此, 在不改变HA良好的生物学功能基础上, 尽量避免HA给药系统在肝脾内蓄积, 提高HA的肿瘤靶向性, 降低毒副作用成为以后HA在肿瘤治疗研究中的热点。

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Application of hyaluronic acid in the novel drug delivery system for cancer therapy

QIU Li-yun, HUANG Li-li, YU Shu-wen.
Department of Pharmacy, Jinan Central Hospital Affiliated to Shandong University, Jinan 250013, China

Due to the good physical and chemical properties and tumor targeting ability, hyaluronic acid (HA) has been used as drug carriers or targeting ligand in the novel drug delivery system for cancer therapy, and become the new hot point in the field of cancer therapy.This review mainly introduced the application of HA in the novel drug delivery system.

Hyaluronic acid; Tumor targeting; Nanoparticles; Micells; Liposome; Self-assembled complex

2014-03-10］

250013 山东大学附属济南市中心医院药学部