乳腺癌钙化类型与分子亚型间关系的临床研究

王宁 刘金彪 王新征

乳腺癌钙化类型与分子亚型间关系的临床研究

王宁 刘金彪 王新征

目的 探讨乳腺肿块钙化类型与乳腺癌分子亚型间的关系。方法 回顾性分析本科2010年7月~2012年7月间确诊的186例乳腺癌患者, 所有患者均具备术前影像学(钼靶X线)资料,并具有完整的免疫组化资料, 并依据免疫组化结果对这些患者进行乳腺癌分子亚型分类：Luminal A型、Luminal B型、 HER2过表达型、 三阴型。结果 HER2过表达型出现小钙化概率增加, 泥沙状钙化概率增加；Luminal A型及Luminal B型颗粒状、短棒状钙化概率增加；三阴型乳腺癌较少出现钙化, 一般为单一钙化、大钙化。结论 乳腺癌影像学钙化类型与分子亚型间存在相关性,对不同分子亚型乳腺癌特点的研究有一定临床意义。

钼靶影像；乳腺癌；钙化

乳腺癌的分子生物学因素与其组织病理学紧密相关, 进而决定了其影像学方面的表现。因此, 将乳腺癌的分子亚型与乳腺钼靶X线摄影征象进行对比分析,以此探讨其内在的联系, 将有利于对乳腺癌患者的诊断、治疗及预后评估意义重大, 对进一步揭示乳腺癌的生物学特性也很有帮助。目前一些基于乳腺癌分子亚型与影像学相关性的研究多数仅关注了单纯的雌激素受体(ER)或人表皮生长因子受体2(HER2)表达与影像学间的相关性, 而没有深入探讨ER、孕激素受体(PR)、HER2这三者间的相关性；在乳腺癌的影像学诊断及鉴别诊断中钙化类型占有重要地位, 本研究旨在探讨乳腺癌常见的分子亚型Luminal A型、 Luminal B型、 HER2过表达型、三阴型乳腺癌与乳腺肿块钙化类型间的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究收集本科2010年7月~2012年7月间确诊的186例乳腺癌患者, 均有完整的钼靶X线图像及临床资料, 并均在本院病理科行HER2、ER、PR免疫组织化学检测。

所有患者均为女性, 年龄32~85岁, 其中浸润性导管癌139例, 浸润性小叶癌23例, 导管内癌21例, 黏液癌2例,炎性乳癌1例；依据分子亚型Luminal A型97例(52.15%)、Luminal B型32例(17.20%)、 HER2过表达型21例(11.29%)、三阴型36例(19.35%)。

1.2 方法

1.2.1 本组患者术前均有本院乳腺钼靶检查结果, 均详细记录患者乳腺肿块的大小、所在方位、形状、是否伴淋巴结转移、钙化类型等, 重点记录患者肿块钙化类型。

1.2.2 免疫组化分子分型标准 所有乳腺癌标本均通过石蜡包埋, 进行4 μm厚度切片, 采用SP法对ER、PR、HER2蛋白表达进行检测。ER及PR表达情况根据细胞核着色情况进行判定, 细胞核中出现棕黄色颗粒者视为着色阳性细胞, 当着色阳性细胞数≤10%判定为阴性, 10%<阳性细胞数≤25%时判定为+, 25%<阳性细胞数≤75%时判定为++, >75%时判定为+++［1］, HER2表达情况根据CerB-2结果进行判定, 当结果为--或+、++者判定为HER2表达阴性, +++者判定为HER2表达阳性［2］。

1.2.3 免疫组化分子分型分组 Luminal A型(ER阳性或PR阳性、HER2阴性)、 Luminal B型(ER阳性或PR阳性、HER2阳性)、 HER2过表达型(ER和PR均阴性HER2阳性)、三阴型乳腺癌(ER、PR、HER2均阴性)

1.3 统计学方法 使用SPSS15.0软件对所收集的临床资料进行统计学分析。计数资料分析采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

钙化类型与分子亚型间的相关性, 见表1。

表1 钙化类型与分子亚型间的相关性

3 讨论

X线钼靶摄影技术利用了X线的投射性, 通过分析不能透过X线的钙化病变, 结合乳腺肿块的其他影像学特点来对乳腺疾病做出诊断。由于乳腺钙化部位无骨组织及其他致密组织, 因此能较好的显像, 从而保证较高的诊断率, 在临床上得到广泛应用［3］。

伴随着数字化技术的应用, 乳腺钼靶X线图像的清晰度和对比度有了明显提高, 钼靶X线摄片已经成为乳腺疾病的常规检查手段, 有文献报道［4］对乳腺癌的诊断准确率已达到90%以上。乳腺钼靶X线图像具有成像清晰、整体感强、诊断标准完备、可重复性好、敏感度高等优点；其对钙化点最敏感, 能发现临床不能触及的病灶；尤其适用于中、老年患者, 乳腺内脂肪较多, 腺体已部分退化, 在钼靶片上对比良好, 显示清晰；可准确立体定位。

作者认为：钙化相关指标, 和钙化的位置有重要关系。一般来说, 在导管, 血管等相对较粗的部位产生的钙化, 由于对正常的血液、淋巴循环和乳腺分泌影响相对较小, 因此多为良性, 形状相对规则, 数量和密度也相对要小, 而在毛细血管、毛细淋巴管以及微导管部位产生的钙化, 由于上述组织分布极为复杂, 其形状相对多样化, 数量、密度也相对要大, 对功能影响较大, 容易形成恶性病变。

此外, 钙化形状对于判断肿块良恶性质有重要意义, 从钙化的进程来看, 泥沙型是许多钙化的初级阶段, 但恶性钙化由于其分布位置的特殊性, 可能长期表现出泥沙型, 因此还有必要结合钙化部位来综合分析。细沙状和颗粒状的钙化多发生在乳腺小叶的腺泡内,在良恶性病变时均可能出现,新月形钙化多发生于管壁或囊壁中,是比较典型的良性钙化表现,短杆状和分枝状钙化则一般沿乳腺导管方向密集分布,是乳腺癌比较典型的钙化形态［5］。

有学者认为N/S>5可以作为恶性钙化的诊断依据［6］,也有学者认为N/S≥10对恶性钙化最具诊断价值,还有人认为N/S>20诊断乳腺癌的可靠性较大［7］。不难发现, 单位面积中微钙化的数目与乳腺病变的性质密切相关：单位面积中微钙化数目越多, 病变为恶性肿瘤的可能性就越大, 因此有学者称可以将N/S >20作为诊断恶性病变的一个指标［8］。

美国放射学会的BI-RADS报告分类中, 将钙化分为节段性、线性、区域性、弥漫性分布四类, 并把节段性分布和线性分枝状的钙化列为高度可疑恶性钙化, 将区域性分布的钙化列为中间性钙化, 将弥漫性分布的钙化及线性血管钙化列为典型的良性钙化［9］。

因为病灶内钙含量的不同, 乳腺钙化的密度可表现出较明显的差异, 良性钙化灶由于病灶周围炎性渗出、角蛋白沉积等, 常表现为高密度；而乳腺癌的钙化形成可能是癌组织坏死和癌细胞分泌等多种因素共同作用的结果, 常表现为等低密度［10］。

三阴性乳腺癌在钼靶上更多表现为边界清晰、边缘规则、少见微钙化, 相比Luminal型及HER2过表达型, 三阴型乳腺癌的影像表现更易于和良性肿瘤混淆。

关于乳腺微钙化的形成机制, 目前尚无统一的说法。文献报道中导致乳腺钙化有多种因素, 如Stomper等［11］观点是由于肿瘤细胞新陈代谢比较活跃, 不断分泌钙质, 造成过饱和进而出现钙质沉着, 逐渐形成大小不等的钙化点。也有学者认为是因为癌灶局部缺血坏死, 细胞发生裂解, 核酸裂解出大量磷酸根, 结合钙离子形成磷酸钙继而沉积形成钙化灶。微钙化的出现与乳腺癌HER2阳性表达有相关性, 有微钙化表现的乳腺癌肿瘤恶性程度较高, 远处器官转移发生率高,预后通常较差, 与国外研究结论基本一致［12］。

如何更好的利用患者的影像学资料提高乳腺癌患者术前的检出率, 是临床工作中对乳腺癌早期发现、诊断及治疗的重要手段, 也是避免误诊的重要依据；本研究进一步肯定了钼靶X线影像中钙化类型的诊断价值, 并初步揭示了钙化类型与乳腺癌分子分型间的内在联系, 限于临床资料有限, 其内在的分子生物学、病理生理学机制等有待进一步研究。

［1］ Guerra I,Algorta J, Diaz de, et al.Immunohistochemical prognostic index for breast cancer in young women.Mol Pathol, 2003,56(6):323-327.

［2］ Taucher S, Rudas M, Mader RM, et al.Do we need HER-2/neu testing for all patients with primary breast carcinoma.Cancer, 2003, 98(12):2547-2553.

［3］ 杨玲,李连弟,陈育德,等.中国乳腺癌发病死亡趋势的估计与预测.中华肿瘤杂志, 2006,28(6):438-440.

［4］ Dershaw DD.Status of mammography after the Digital Mammography Imaging Screening Trial：digital versus film.Breast J, 2006, 12(2):99-102.

［5］ 李梅红.乳腺簇状钙化的X线分析(附53例报告).医学影像学杂志, 2009,19(9):1213.

［6］ 翁海莺,林月兰,许学琴,等.乳腺良恶性疾病钙化的X线表现分析.实用放射学杂志, 2005,25(9):970.

［7］ 刘辉煌,王维,罗贤明,等.乳腺钼靶中簇状钙化对乳腺癌的诊断价值探讨.中国医师进修杂志, 2004,6(9):1164.

［8］ Izumori A, Takebe K, Sato A.Ultrasound findings and histological features of ductal carcinoma in situ detected by ultrasound examination alone.Breast Cancer,2010,17(2):136-141.

［9］ American College of Radiology.Breast imaging reporting and data system(BI-RADS).4th ed.Reston Va：American College 0f Radiology, 2003:1.

［10］ 刘治邦,尉继伟,张建萍,等.X线钼靶摄影对乳腺疾病钙化灶的诊断价值.中国医学影像技术, 2008,24(9):1486.

［11］ Stomper PC,Connolly JL.Ductal carcinoma in situ of the breast：correlation between mammographic calcification and tumor subtype.AJR Am J Roentgenol, 1992,159(3):483-485.

［12］ Kim SH, Seo BK, Lee J, et a1.Correlation of ultrasound findings with histology, tumor grade, and biological markers in breast cancer.Acta Oncologica, 2008, 47(8):1531-1538.

Cinical research on relationship between molecular subtypes of breast cancer and types of calcification

WANG Ning, LIU Jin-biao, WANG Xin-zheng.
Department of General Surgery, First Affiliated Hospital of Henan University of Science and Technology, Luoyang 471003, China

Objective To investigate the relationship between type of breast tumor calcification and breast cancer molecular subtypes.Methods A retrospective analysis was conducted from July 2010 to July 2012 among 186 patients with breast cancer diagnosis, all patients with preoperative imaging(mammography X-ray) data and with complete immunohistochemical data and immunohistochemistry results based on molecular subtypes of breast cancer in these patients classification: Luminal A subtype, Luminal B subtype, HER2subtype, triple negative subtype.Results HER2subtype increased the probability of small calcification, calcification increased probability of sediment; Luminal A and Luminal B subtype granular type, short rod calcification increased probability; triple negative breast cancer had less calcification, calcification was generally single, large calcification.Conclusion Cacification types in breast imaging has a correlation between breast cancer molecular subtypes , which have a certain characteristic clinical significance of different molecular subtypes of breast cancer.

Mammography images; Breast cancer; Calcification

2014-03-14]

471003 洛阳, 河南科技大学第一附属医院普外三科