卵巢恶性中胚叶混合瘤临床病理分析

张会辰 李玉兰 赵春兰 李丽 吴瑞 刘佳麒

·论著·

卵巢恶性中胚叶混合瘤临床病理分析

张会辰 李玉兰 赵春兰 李丽 吴瑞 刘佳麒

目的探讨原发于卵巢的恶性中胚叶混合瘤(malignant mesodermal mixed tumor，MMMT)的临床表现及病理组织学特点。方法总结观察5例原发于卵巢的 MMMT病例的病理学特点，结合临床资料进行分析。结果5例MMMT临床症状均表现腹胀伴轻微腹痛，并出现盆腔肿块及阴道不规则出血，病理特点为恶性上皮及恶性间叶成分并存，即癌与肉瘤成分混合存在，癌性成分以子宫内膜样癌及浆液性腺癌为主，肉瘤成分以软骨肉瘤及平子宫内膜间质肉瘤为主。结论MMMT为一种高度侵袭性恶性肿瘤，肿瘤病人的预后与癌性成分有关，而与肉瘤成分无关[1]。

卵巢肿瘤；恶性中胚叶混合瘤；病理

恶性中胚叶混合瘤(癌肉瘤)，在女性生殖系统恶性肿瘤中比较少见，原发于卵巢的极其罕见，占卵巢恶性肿瘤的比例不足1%，保定市妇幼保健院及河北大学附属医院1982年至2009年共收治5例，现对其临床表现、病理特点加以分析整理，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择1982至2009年两所医院恶性中胚叶混合瘤患者5例，女性，年龄60～78岁，平均年龄71岁。5例患者既往体健，孕产史正常，均已绝经12～23年。4例主诉近几个月感胸腹胀满并进行性加重，偶感腹痛伴阴道不规则出血就诊；另外1例只有胸腹症状而无阴道出血。B超诊断左卵巢肿物1例，右卵巢肿物2例，盆腔肿物2例，患者均收住院，行剖腹探查术。术中病理检查后行子宫广泛切除及淋巴清扫，术中见5例患者均子宫萎缩，与年龄相符，患侧卵巢呈不规则结节状增大，13 cm×12 cm×8 cm，19 cm×17 cm×12 cm，2例因肿物较大与子宫粘连而被B超诊断为盆腔肿物。肿物切面基本相同，呈棕黄色鱼肉样，局部呈囊性伴淤血及出血，包膜紧张，质地较脆，卵巢肿物与膀胱及子宫体粘连程度不等，腹膜及大网膜均可见直径0.1～2.0 cm大小不等灰白灰褐色结节，对侧卵巢外观及大小均未见明显异常。

1.2 病理检查 标本经10%中性甲醛固定，常规取材，石蜡包埋，HE染色。

1.3 免疫组化染色 全部标本常规切片后，应用免疫组化sp二步法染色，分别测定AFP、CK、EMA、CA125、S100、desmin、vimentinmyoglobin、antitrypsin等(所用免疫组化试剂均选自上海长岛生物技术有限公司产品)。

2 结果

2.1 病理检查 卵巢肿物切面均为灰白、灰褐色伴出血坏死，局部囊性变，质细、脆。镜下检查：5例患者中，3例肿瘤组织上皮成分为中低分化子宫内膜样癌，2例为浆液性腺癌；3例间叶成分为软骨肉瘤，2例为子宫内膜间质肉瘤组织形态；肿物均不同程度侵蚀子宫浆膜面及膀胱浆膜面和肌层组织；送检淋巴结组织3例发生肿瘤转移，以主动脉旁淋巴结居多；5例患者肿瘤组织均广泛取材，在肿物局部边缘均可见到异位子宫内膜成分。免疫组化：CK(+)、EMA(+)、CA125(+)、S100(+)、desmin(+)、vimentin(+)myoglobin(+)、antitrypsin(+)、AFP(+)。本组5例未见全身其他器官伴发肿瘤，考虑为卵巢原发的MMMTs。

2.2 病理诊断 常规石蜡切片及结合免疫组化染色5例均为MMMTs；其中2例为同源性卵巢恶性中胚叶混合瘤；3例为异源性卵巢恶性中胚叶混合瘤。见图1～4。

图1 同源性MMMTs恶性间叶成分 图2 同源性MMMTs恶性上皮成分

2.3 随访结果 其中2例随访1年失访；2例因肿瘤复发、转移死亡，分别是术后21和29个月；1例随访4年，仍健在，未见其他异常不适。

3 讨论

卵巢恶性中胚叶混合瘤也称为恶性米勒混合瘤，是女性生殖系统极其少见的恶性肿瘤，含有恶性上皮和间叶成分[2]，具有高度侵袭性。

图3 异源性MMMTs恶性间叶成分 图4 异源性MMMTs恶性上皮及间叶成分

3.1 生长部位 MMMT可以发生在子宫体以及发生子宫内膜异位[3]的女性生殖器官，诸如卵巢、输卵管[4]、盆腔或腹膜[5，6]。子宫MMMT占子宫体恶性肿瘤的2%～5%，卵巢MMMT更罕见，不及卵巢恶性肿瘤1%。90%为单侧卵巢发病，两侧卵巢无明显差别。本组5例均为单侧卵巢发病，左2右3，为子宫内膜异位组织而来。

3.2 组织发生 主要有两种学说：一认为肿瘤来源于卵巢残留的中胚叶组织，另一则认为肿瘤是由苗勒管起源的具有双向分化功能的子宫内膜干细胞向上皮和间叶成分分化所致，卵巢发生的MMMTs是异位子宫内膜组织产生的[7]。因而由其发生的肿瘤可见上皮及间叶两种肿瘤成分，且其生物学行为与发生在子宫的MMMT无明显差异，卵巢MMMTs间叶成分可见正常子宫内膜固有的间叶成分，同时也可以见到正常子宫内膜所不具有的间叶成分，如横纹肌、软骨、脂肪等组织。研究表明在癌与肉瘤P53免疫组化染色和基因突变上表现一致，而且异源性MMMTs中的癌细胞能转化为横纹肌母细胞分化的肉瘤细胞，其免疫表型同时表达上皮及肌源性间质细胞特征，为肿瘤的单克隆性发生学说提供了证据[8]。结合本组5例患者卵巢均出现子宫内膜异位组织的情况，应为卵巢异位子宫内膜组织产生。

3.3 病理组织形态特征 MMMTs典型表现为恶性上皮成分(癌)与恶性间叶成分(肉瘤)同时存在，其上皮成分多种多样，可以是子宫内膜样癌、浆液性癌、黏液性癌、透明细胞癌、鳞癌、腺鳞癌以及未分化癌等，文献报道，子宫内膜样癌占1/2以上；间质成分软骨肉瘤最为常见，其他如低分化子宫内膜间质肉瘤或未分化肉瘤以及平滑肌肉瘤和脂肪肉瘤则比较少见。本文5例肿瘤切片癌性成分以子宫内膜样癌及浆液性腺癌为主，肉瘤成分以软骨肉瘤及子宫内膜间质肉瘤为主，与资料相符。

3.4 生物学行为及转归 恶性中胚叶混合瘤恶性程度极高，80%以上患者就诊时已发生卵巢外播散，病情发展迅速，预后极差，有报道称患者可能在确诊后的6个月内死亡[9]。由于近年来早诊早治水平的提高，MMMTs患者平均生存率约为19个月，5年生存率为18%～27%。本文5例患者除失访者外，生存期最短的是21个月，1例患者随访4年仍健在。手术后生存率与疾病的临床分期呈正相关，早诊早治的患者预后较好，生存时间相对较长；而肿瘤大小、上皮成分以及肿瘤坏死和分型不能判断预后。转移成分多为恶性上皮组织而恶性间叶成分非常少见，如腹膜转移灶中几乎没有间叶成分。肿瘤转移时，生存期与上皮或间质细胞的类型无关，迄今为止报道的所有病人均死于恶性上皮。临床资料显示：肿瘤患者血液中的CA125增高，术后随访，手术后CA125降低；一旦出现肿瘤复发，CA125就会再次升高[10]。

3.5 鉴别诊断

3.5.1 未成熟性畸胎瘤：恶性中胚叶混合瘤与未成熟性畸胎瘤[11]相比较而言，MMMTs没有向三胚层分化并呈现种种不同成熟程度的胚胎性器官样结构形态的谱系改变，所显示的组织形态变化较为“单纯”，组织结构为具有自身规律性的多种恶性上皮和恶性间叶成分的混合存在，MMMTs中恶性上皮成分最多见的是分化较差的子宫内膜样癌、浆液性腺癌而不是肺及胃肠型等的胚胎性上皮，间叶成分以平滑肌肉瘤、软骨肉瘤及横纹肌肉瘤较为多见，不会出现幼稚软骨等胚胎性间叶组织。另外也没有常见于未成熟性畸胎瘤中的幼稚神经管、神经胶质等胚胎性神经外胚层组织。未成熟性畸胎瘤中特征性的组织如皮脂腺、毛发、甲状腺等畸胎瘤中常见的成分在MMMTs中也不会有；除了极其罕见的病例[12]之外，MMMTs中不能找到内、外胚层的衍生物。同时患者的发病年龄对鉴别诊断很有价值，未成熟性畸胎瘤主要发生于儿童和年轻女性(很少超过40岁)，而MMMTs则多见于绝经后的60岁以上的高龄女性患者，结合年龄因素也可以加以甄别。

3.5.2 肉瘤样癌：恶性中胚叶混合瘤中的癌与肉瘤两种成分界限较清楚，而肉瘤样癌中，癌与肉瘤两种成分常呈密切混合生长，借助于免疫组化CK及EMA阳性，而vimentin阴性可资鉴别。

3.5.3 伴有异源性成分出现的Sertoli-Leydig细胞瘤[13]：可以出现软骨岛和横纹肌母细胞，本病多见于年轻女性，患者男性激素增高，常伴有男性化性征，如嗓音及喉结的变化，组织形态上所有病例都可以见到典型的Sertoli-Leydig细胞区，异源性的组织多数是胃肠型上皮没有恶性mullerian源型混合瘤中上皮细胞的高度非典型性，其异源性肉瘤成分的异型性小于恶性中胚叶混合瘤中的恶性间叶组织；有异源性成分的支持-间质细胞瘤免疫组化标记Inhibin阳性，EMA阴性；而恶性mullerian源性混合瘤的免疫组化结果与此正好相反。

3.5.4 腺肉瘤：肿瘤具有明显的恶性间质组织成分和良性或非典型性的子宫内膜上皮组织，发病年龄多数都在围绝经期，40～50岁的女性多见，和恶性中胚叶混合瘤相较而言，属低度恶性，预后较好。

3.5.5 卵巢子宫内膜间质肉瘤[14]：发生在卵巢的子宫内膜间质肉瘤是比较罕见的肿瘤，可以出现脂肪化生以及骨样或软骨样、横纹肌样成分，易被误诊为恶性中胚叶混合瘤，要与MMMTs中的异源性成分仔细甄别。

1 Meis JM,Iawernce WD.1990 The immunohistochemical profile of malignant mixed Mullerian tumor :overlap with endometrial adenocarcinoma.Am J Clin Pathol，1990，94:1-7.

2 Clement PB，Scully RE.Extrauterine mesodermal(mullerian)adenosarcomas：A clinicopathologic analysis of five cases.Am J Clin Pathol，1978，69:276-283.

3 Marchevsky AM，Kaneko M.Bilateral ovarian endometriosis associated with carcinosarcoma of the right ovary and endometrioid carcinoma of the left ovary.Am J Clin Pathol，1978，70:709.

4 Imachi M,Tsukamoto N,Shigematsu T,et al.Malignant mixed n mullerian tumor of the fallopian tube: report of two cases and review of literature.Gynecologic Oncology，1992，47: 114-124.

5 Garde JR,Jones MA,McAfee R,et al.Extragenital malignant mixedmullerian tumor:review of the literature Gynecologic Oncology,1991,43:186-190.

6 Nimaroff M,Gal D,Susin M,et al.Extragenital malignant mixed mullerian tumor.European Journal of Gynaecologicl Oncology，1993，14:23-27.

7 Mostoufizadeh M,Scully RE.Malignant tumors arising in endometriosis.Clin Obstct Gynecol，1980，23:951-963.

8 Sternberg S主编.回允中译.诊断外科病理学.第3版.北京：北京大学医学出版社，2003.2333.

9 刘海元，郎景和.女性生殖系统恶性中胚叶混合瘤13例临床分析.癌症进展杂志，2003,1：148-152.

10 Hernandez W,DiSaia PJ,Morrow CP,et al.Mixed mosodermal sarcoma of the ovary.Obstet Gynecol,1977,49:595-635.

11 Deligdisch L,Plate S,Cohen CJ.Extrauterine pelvic malignant mixed mesoermal tumors: A study of 10 cases with immunohistochemistry.Int J Gynecol Pathol,1988,7:361-372.

12 Ehrmann RL,Weidner N,Welch WR,et al.Malignant mixed mullerian tumor of the ovary with prominent neuroectodermal differentiation(teratoid carcinosarcoma).International Journal of Gynecological Pathology，1990，9:272-282.

13 Young RH,Prat J,Scully RE.Endometrioid stromal sarcomas of the ovaty: A chinicopathologic analysis of 23 cases.Cancer，1984，52:1143-1155.

14 陈乐真主编.妇产科诊断病理学.第2版.北京：人民军医出版社，2010.332-333.

10.3969/j.issn.1002-7386.2014.15.009

071000 河北省保定市妇幼保健院病理科(张会辰、赵春兰、李丽、吴瑞、刘佳麒)；河北大学附属医院病理科(李玉兰)

R 737.31

A

1002-7386(2014)15-2265-03

2013-12-11)