食管内局部注射沙培林对食管癌放疗后免疫功能的影响

范江河，白 净，付泽娴，牛新科，冯淑宁（河北工程大学附属医院肿瘤科，河北 邯郸 056029）

·论著·

食管内局部注射沙培林对食管癌放疗后免疫功能的影响

范江河，白 净，付泽娴，牛新科，冯淑宁
（河北工程大学附属医院肿瘤科，河北 邯郸 056029）

目的观察食管内局部注射沙培林对食管癌患者放疗后免疫功能的影响。方法选择92例行食管癌放疗患者，随机分为观察组和对照组各46例。对照组行常规放疗方案前无操作；观察组于放疗前在胃镜引导下行食管内局部注射沙培林5KE，20d后再次局部注射沙培林5KE，完成放疗疗程。随访观察对照组和观察组治疗前后机体免疫状态变化，同时记录患者局控率及生存期。结果观察组机体内免疫状态检测CD3+T、CD3+CD4+T及CD3+CD8+T分别为（65.29±0.57）%、（36.52±0.47）%、（31.42±0.42）%，对照组检测结果分别为（65.31±0.42）%、（35.19±0.21）%、（29.19±0.13）%，2组体内CD3+CD4+T及CD3+CD8+T细胞免疫水平差异有统计学意义（t=17.523、34.401，P<0.01）；随访2年，观察组生存率为23.08%，中位生存时间16个月，对照组生存率为11.54%，中位生存时间10个月，2组比较差异有统计学意义（P<0.05）。结论食管癌患者放疗前局部注射沙培林能够保护放疗患者机体内细胞的免疫功能，改善患者放疗后体内免疫环境，增强抑瘤效应，提高生活质量，延长生存期。

食管肿瘤；化放疗；免疫

食管癌是我国常见的消化道肿瘤，其发病率居国内恶性肿瘤第4位[1]。肿瘤放射治疗是治疗食管癌三大手段之一，但是治疗后普遍存在5年生存率低下的问题。究其原因主要是由于食管癌放射治疗中肿瘤细胞加速再增殖，导致食管癌局部复发，同时肿瘤患者免疫功能低下，与疾病的发展以及肿瘤的复发转移等密切相关[2]。细胞免疫在机体免疫效应机制中起主要作用。在放疗前局部注射沙培林（OK-432类似物）可调整患者放疗后免疫功能，从而使机体在宏观效应上同时对多个器官、系统的功能产生调节作用达到抑瘤抗癌的辅助效果。本研究于放疗前局部注射沙培林在提高食管癌放疗后免疫功能方面取得了良好的效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料：选择2010年8月—2012年8月河北工程大学附属医院收治的非手术食管癌患者92例，男性58例，女性34例，按随机数字表法将患者分为观察组和对照组各46例。观察组男性31例，女性15例，年龄48～76岁，平均（60.5±8.8）岁；对照组男性27例，女性19例，年龄46～68岁，平均（58.9±9.0）岁。卡氏功能状态评分≥80分；食管病变长度≤8cm，均位于胸段；无锁骨上、远处淋巴结转移及声带麻痹；对于缩窄型食管癌患者镜身不能通过者不能入组；无其他严重内科疾病，能进半流食；所有患者均有胃镜检查及病理活检证实。2组一般情况差异均无统计学意义（P>0.05）,具有可比性。

1.2 试剂及器械：沙培林（OK432-山东鲁抗医药集团鲁亚有限公司生产，5KE/支）；电子胃镜（GLF-V70 OLYMPUS）；CD3、CD4、CD8单抗购自美国Beeton Dickinson公司。

1.3 方法

1.3.1 局部注射：观察组治疗前先行青霉素皮试，阴性行后续治疗。取沙培林5KE溶于6mL注射用水中，在胃镜引导下取食管癌病变的最上端、中点处、最下端环食管管腔四壁黏膜下各注射沙培林0.5mL。放疗前注射1次，于20d后局部加强注射1次。

1.3.2 放疗方案：2组均采用直线加速器6MV-X线常规三野外分割照射，每次1.8～2.0Gy，每周5次，照射野采用前一野、后二斜野等中心避脊髓照射，90%的等剂量曲线覆盖靶区，上下各外放4cm为临床靶区，脊髓受量<65%，总量剂量为5～7周50.0～70.0Gy[3]。

1.3.3 检测指标：测定细胞免疫功能指标CD3+T、CD3+CD4+T、CD3+CD8+T、CD4+/CD8+比值，应用流式细胞仪进行测定，操作按试剂盒说明进行。

1.3.4 复发诊断：局部复发诊断主要依靠临床症状及相关检查（食管X线片、胃镜检查、局部碘染色及病理活检诊断）[4]。

2 结 果

2.1 机体免疫状态：观察组患者经治疗后体内诱导辅助T细胞水平（CD3+CD4+T）及细胞毒性杀伤效应细胞水平（CD3+CD8+T）均较对照增组高，差异有统计学意义（P<0.01），见表1。

组别CD3+TCD3+CD4+TCD3+CD8+T观察组65．29±0．5736．52±0．4731．42±0．42对照组65．31±0．4235．19±0．2129．19±0．13t0．19217．52334．401P>0．05<0．01<0．01

2.2 局控率：局控率从放射治疗开始之日计算。放疗结束后观察组局控率为95.0%（44/46），对照组为89.0%（40/46）。2年随访结束后观察组局控率为84.0%（39/46），对照组为78.0%（36/46）。2组2个时期局控率比较差异无统计学意义（χ2=1.232、0.650，P>0.05）。

2.3 生存期：2年随访结束后，对照组和观察组生存率分别为11.54%和23.08%，中位生存时间分别为10个月和16个月，2组差异有统计学意义（χ2=3.890，P<0.05）。

3 讨 论

沙培林即OK432类似物是经青霉素处理的β-溶血性链球菌低毒株之冷冻干燥剂，通过胃镜内局部注射沙培林能够启动体内的细胞免疫和体液免疫,这主要是通过沙培林激活并生成大量白细胞介素12进而产生大量的γ干扰素。在这些细胞因子的作用下激活了体内T淋巴细胞、LAK细胞、自然杀伤细胞、单核巨噬细胞、中性粒细胞等效应细胞使得体内肿瘤坏死因子、干扰素、白细胞介素等水平显著提高，从而包围浸润和牢固地黏附在肿瘤细胞上，使肿瘤细胞变性坏死[5]。细胞免疫在机体抗肿瘤效应机制中起主要作用，体现在T淋巴细胞亚群变化，其中CD3+、CD4+、CD4+/CD8+可直接反应机体细胞免疫功能状态[6]。

食管癌患者作为荷瘤体质，其机体免疫功能低下，放疗虽然对肿瘤组织有明显的杀伤作用，但同时其对消化道、骨髓和免疫系统的毒副作用又会进一步影响放疗患者的免疫重建，体内免疫系统遭到破坏，自身免疫力下降，加重了患者的恶液质，导致病情的进一步恶化[7]。

本研究结果显示，在放疗过程前后联合局部注射沙培林治疗，患者体内CD3+CD4+T细胞、CD3+CD8+T细胞都有明显增高，这说明经过免疫强化后肿瘤特异性杀伤细胞增殖明显，患者体内免疫水平处在较高且平稳的免疫激活水平，有利于效应细胞联合放疗发挥对原位肿瘤细胞的杀伤作用，提高治疗效果。本研究还显示，2组放疗结束后及随访结束后在局部控制率上无明显差异，这说明机体内免疫状态的增强并不能够改善局部复发的进展，因此，进一步提高治疗方案及采取更为精准的放射治疗及三维适形放疗同时辅以放疗增敏药物可能会更好地改善局控率[8-11]；2年随访发现，经过联合治疗后的患者放疗后近期病死率明显下降，中位生存期可达16个月，这说明经过综合治疗在降低放疗的毒副作用的同时对患者的体内瘤细胞增殖有着明显的抑制作用，有利于延长患者生存期，提高食管癌患者生活质量。

综上所述，我们认为在对食管癌患者放疗前给予局部注射沙培林能够改善患者机体免疫状态，是减少放疗后并发症、增强放疗治疗效果、抑制体内肿瘤细胞生长的有效途径。能明显改善患者的生存质量。

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（本文编辑：刘斯静）

2013-11-05；

2013-12-11

河北省科学技术研究与发展指导计划（270446）

范江河（1973-），男，河北武安人，河北工程大学附属医院主治医师，医学学士，从事肿瘤放射治疗研究。

R735.1

B

1007-3205（2014）05-0578-03

10.3969/j.issn.1007-3205.2014.05.028