抗氧化剂与醛糖还原酶抑制剂治疗糖尿病神经源性膀胱的疗效对比

王丽娜，郭玉卿，康 岩，周慧敏，刘 璠（河北医科大学第一医院内分泌科，河北 石家庄 050031）

·论著·

抗氧化剂与醛糖还原酶抑制剂治疗糖尿病神经源性膀胱的疗效对比

王丽娜，郭玉卿，康 岩，周慧敏*，刘 璠
（河北医科大学第一医院内分泌科，河北 石家庄 050031）

目的观察抗氧化剂α-硫辛酸与醛糖还原酶抑制剂依帕司他治疗糖尿病神经源性膀胱的效果。方法将糖尿病神经源性膀胱患者85例随机分为3组，A组（35例）给予α-硫辛酸联合甲钴胺注射液治疗，B组（32例）给予依帕司他联合甲钴胺注射液治疗，C组（18例）仅给予甲钴胺注射液治疗，疗程均为3周。治疗前后B超测定膀胱残余尿量及行尿动力学检查。结果3组治疗后膀胱残余尿量均较治疗前减少，差异有统计学意义（P<0.05）；A、B 2组膀胱初尿意容量均较治疗前减少，最大尿流率、最大尿流率时逼尿肌压力均增加，差异有统计学意义（P<0.05），C组尿流动力学各指标治疗前后差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后A组膀胱残余尿量、膀胱初尿意容量及最大尿流率改善程度较B组明显，差异有统计学意义（P<0.05）。A组治疗总有效率85.7%，明显高于B、C组的50.0%，差异有统计学意义（P<0.05）。结论α-硫辛酸及依帕司他治疗糖尿病神经源性膀胱均有效，其中硫辛酸疗效显著。

糖尿病神经源病变；抗氧化剂；醛糖还原酶

糖尿病神经源性膀胱（diabetic neurogenic bladder,DNB）是糖尿病常见的慢性并发症之一，多发生于病程长、血糖控制差的患者。可出现不同程度的尿频、尿失禁及排尿不尽，往往并发尿潴留及泌尿系感染，甚至肾功能损害，病情严重者需膀胱造瘘。本研究应用抗氧化剂α-硫辛酸与醛糖还原酶抑制剂依帕司他治疗DNB患者，旨在寻找治疗该病的最佳方案。

1 资料与方法

1.1 研究对象：选择2011年11月—2013年3月在我科住院的DNB患者85例，男性44例，女性41例，年龄42～75岁，平均 （58.6±11.4）岁。糖尿病病史5～20年。随机分为A组35例，B组32例，C组18例。DNB诊断标准如下。①符合1999年WHO糖尿病诊断标准；②伴有尿频、尿急，尿流变细，排尿时间延长，下腹部胀感或扪及肿物或尿潴留、尿失禁；③排尿后B超测定膀胱残余尿量（residual urine volume of bladder,RUV）>100mL；④B超排除前列腺肥大、尿路梗阻性疾病以及药物性和颅脑、脊髓疾病所致的尿残余，并除外合并有心脑血管、肝、肾、造血系统等严重危及生命的原发性疾病及精神障碍患者。3组在性别、年龄、病程、病情等方面比较差异均无统计学意义。

1.2 研究方法：所有患者均采用饮食控制，使用胰岛素或口服药控制血糖在达标水平 （空腹血糖<7.0mmol /L，餐后血糖<10.0mmol /L），降血脂，降血压，鼓励患者定时排尿，每3～4h主动排尿1次，每次尽量排空膀胱，尿潴留>150mL或溢出性尿失禁者留置导尿，疗程结束后拔除导尿管，导尿期间排空膀胱每3～4h 1次，合并尿路感染者给予抗生素治疗。A组患者给予硫辛酸注射液（德国史达德大药厂）0.6g +生理盐水250mL静脉滴注，1次/d，甲钴胺注射液（卫材药业）2mg静脉注射，1次/d，连用3周；B组患者给予依帕司他片（扬子江药业）50mg口服，3次/d，甲钴胺注射液2mg静脉注射，1次/d，连用3周；C组患者仅给予甲钴胺注射液（卫材药业）2mg静脉注射，1次/d，连用3周。治疗前测定患者血脂、肾功能、糖化血红蛋白等指标，治疗前后B超测定RUV并行尿动力学检查（加拿大Laborie尿流动力检查仪）测定最大尿流率（maximum flow rate,MFR）、最大尿流率时逼尿肌压力（pressure at maximum flow rate,Pdet）及膀胱初尿意容量（beggining of a servse of capacity,FS）。

1.3 临床疗效判定：①治愈，症状消失，完全恢复正常排尿，B超示RUV<100mL；②好转，症状减轻，B超示RUV较治疗前减少50%以上；③无效，症状无明显好转，B超示RUV较前无明显变化。

2 结 果

2.1 治疗前后RUV及尿流动力学指标比较：3组治疗后RUV均较治疗前减少，差异有统计学意义（P<0.05）；A、B 2组FS治疗后均较前减少，MFR、Pdet均增加，差异有统计学意义（P<0.05），而C组以上三指标治疗前后变化差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后A组RUV、FS、MFR改善程度均较B组明显，差异有统计学意义（P<0.05），A、B组Pdet差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.2 临床疗效比较：A组治疗总有效率明显高于B、C组，差异有统计学意义（P<0.05）；B组总有效率虽高于C组，但差异无统计学意义。见表2。

组别例数RUV（mL）治疗前治疗后FS（mL）治疗前治疗后Pdet（cmH2O）治疗前治疗后MFR（mL/s）治疗前治疗后A组35289．6±43．797．5±20．3∗560．6±123．2360．7±103．4∗29．6±6．233．2±6．0∗8．1±2．213．1±2．6∗B组32288．5±44．3124．3±32．4∗#554．3±122．4423．2±108．1∗#28．7±6．432．6±6．1∗8．2±2．111．3±2．2∗#C组18279．5±42．1194．3±32．2∗△564．3±124．3525．1±116．6△29．3±6．227．9±6．1△8．2±2．19．3±2．4△

*P<0.05与治疗前比较（配对t检验） #P<0.05与A组治疗后比较 △P<0.05与B组治疗后比较（q检验）
RUV：residual urine volume of bladder；FS：beggining of a servse of capacity；Pdet：pressure at maximum flow rate；MFR：maximum flow rate

表2 3组临床疗效比较 （例数，%）

*P<0.05与C组比较 #P<0.05与B组比较（χ2检验）

3 讨 论

DNB发病机制十分复杂，糖尿病长期高血糖的毒性作用及微血管病变引起神经缺血、缺氧导致支配膀胱的交感和副交感神经出现神经膜细胞变性、阶段性脱髓鞘和轴突变性等损害。副交感神经受损时引起膀胱收缩力减弱，交感神经受损时增加排尿阻力，从而导致膀胱功能障碍[1]。膀胱肌病变亦参与DNB发生发展，高血糖可引起氧化应激，导致多元醇旁路途径被激活，使外周神经山梨醇积聚；高血糖还会导致醛糖还原酶活性增高，使葡萄糖转化为山梨醇。增多的山梨醇使血管小球和神经的肌醇合成减少，导致磷酸肌醇的代谢降低，最终降低Na+-K+-ATP酶的活性，细胞内Na+增多，Ca2+内流减弱，抑制膀胱肌肉的收缩[2]，参与DNB的发生。另外有研究[3-4]表明，蛋白质非酶糖基化，神经营养因子减少也参与DNB的形成。因为本病发病隐袭，当患者出现明显临床症状时往往治疗效果不满意。本研究采用B超测定RUV及行尿流动力学检查，可早期发现病变，且指标客观。

α-硫辛酸是天然抗氧化剂，能清除氧自由基，减弱氧化应激，加快神经传导速率，修正神经肽缺陷，使神经肽Y、神经生长因子及P物质恢复正常[ 5 ]。有研究[6]表明α-硫辛酸可纠正高血糖引起的内皮衍生性超极化因子和一氧化氮（nitric oxide，NO）的异常，调节NO介导的内皮细胞依赖性血管扩张；同时可通过增加Na+-K+-ATP酶的活性，使得周围神经能量消耗的主要通路恢复，这对于小神经纤维的神经传导尤为重要。依帕司他为可逆性醛糖还原酶非竞争性抑制剂，能减少山梨醇和果糖在周围神经组织的沉积，恢复Na+-K+-ATP酶活性，减轻糖尿病个体的氧化应激，从而减轻神经损伤[7]。甲钴胺为维生素B12的甲基化活性制剂，可以进入神经细胞中促进卵磷脂、核酸、蛋白质的合成，修复损伤的神经，增加神经传导速度，改善糖尿病神经病变的症状。

有研究[8]表明，DNB患者RUV、FS增加，MFR降低，Pdet在疾病早期升高，晚期下降。本研究均入选糖尿病病史>5年患者，Pdet低于正常人群。本研究结果显示，无论应用硫辛酸或依帕司他均较单独应用甲钴胺对DNB有效，A、B组治疗后各指标较治疗前明显改善，差异有统计学意义。说明无论应用抗氧化剂或醛糖还原酶抑制剂均能改善DNB患者病情。其中α-硫辛酸联合甲钴胺组效果更明显，可能是氧化应激及其引起的一系列反应在DNB中所发挥作用大于单纯醛糖还原酶活性增高，也可能是依帕司他为口服制剂，其作用缓和，延长疗程后其作用是否与硫辛酸作用相当有待进一步随访研究。单独应用甲钴胺及基础治疗难以达到临床治疗要求，但临床总有效率达50.0%，可能与住院后患者强化降糖及对症综合治疗有关，因血糖的控制降低了高血糖产生的一系列代谢产物[9]。3组中均有治疗无效患者，考虑原因可能为神经损伤严重或膀胱肌失代偿后肌纤维萎缩，收缩力下降导致功能不能恢复。

总之，糖尿病合并DNB患者应早期行尿流动力学及RUV检查，做到早期发现，早期治疗，避免发展至终末期肾病。应用硫辛酸联合甲钴胺效果优于依帕司他联合甲钴胺，值得临床推广。

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（本文编辑：刘斯静）

2013-10-22；

2013-12-13

王丽娜（1979-），女，河北清苑人，河北医科大学第一医院主治医师，医学硕士，从事内分泌与代谢疾病诊治研究。

R587.25

B

1007-3205（2014）05-0568-03

10.3969/j.issn.1007-3205.2014.05.024

*通讯作者