布地奈德福莫特罗联合噻托溴铵对重度慢性阻塞性肺疾病稳定期患者的疗效分析

叶 青 张立波 范荣梅 李俊敏 郝 青 赵灵悦

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是一种常见的呼吸系统疾病。作为一类慢性进展性肺部疾病，其气流受限不完全可逆，病情呈进行性发展，主要的临床症状是呼吸困难，严重时会造成患者运动能力退化，甚至死亡[1]。在我国，COPD发病率逐年上升，不仅严重影响了患者的生活质量，也加重了患者的经济负担。药物治疗的主要目的是缓解症状、减少发展次数以及改善生活质量。目前常用的控制COPD的主要药物是吸入型支气管扩张剂和吸入型糖皮质激素激素。本研究通过布地奈德福莫特罗联合应用噻托溴铵治疗重度COPD稳定期患者，取得了较好的效果，报道如下。

资料与方法

一、 临床资料

选取2011年5月至2013年5月在我科住院的重度COPD患者90例，其中男51例，女39例，平均年龄51～82岁，平均(52.6±7.0)岁。所有病例符合以下条件：①均符合重度COPD诊断标准[2]；②既往无支气管哮喘病史、心血管疾病、自身免疫性疾病以及其他肺部疾病；③2周内无急性发作史及应用抗生素史；④1个月内未使用口服或吸入糖皮质激素治疗，入组前停用长效支气管舒张剂至少2周，停用短效支气管舒张剂至少48 h。90例患者以诊治时间进行编号，按照随机数字表，按1︰1分配到对照组和试验组。试验组45例，对照组45例，试验组使用噻托溴铵与布地奈德福莫特罗联合治疗，对照组则单一使用布地奈德福莫特罗治疗。两组患者的年龄、性别、文化程度、病情轻重等一般资料差异无统计学意义(P>0.05)。

二、实验方法

两组患者在给予吸氧、抗炎、解痉、平喘等基础治疗上，对照组：吸入布地奈德福莫特罗粉剂(商品名：信必可都保，160 μg/4.5 μg/吸)，1吸/次，2次/d。试验组：基础治疗上给予噻托溴铵(商品名：思力华)与布地奈德福莫特罗联合治疗。使用方法：噻托溴铵18 μg，1吸/次，1次/d，布地奈德福莫特罗用法同前。吸入后清水漱口，治疗周期6个月。

1. 疗效判定标准: 呼吸困难以改良的英国医学研究会呼吸困难量表(mMRC评分[3])为评分标准，共有0～4级：除做剧烈运动以外不会发生呼吸困难为0级；行走于斜坡或快速行走于平地时发生呼吸困难为1级；比大多数人慢的速度行走于平地时发生呼吸困难，或在停止行走15 min后依旧呼吸困难为2级；在平地上停止行走数分钟后依旧呼吸困难为3级；进行穿衣等非常轻微的活动时发生呼吸困难，并无法出门为4级。

2. 运动耐力评定: 治疗前后进行6 min步行实验(6 minutes walking test, 6MWT)，在室内长走廊来回步行，测量6 min所能行走的距离。

3. 血气分析指标的检测: 对治疗前后的动脉血二氧化碳分压(PaCO2)、动脉氧分压(PaO2)进行检测。

4. 肺功能指标观察: 对治疗前后患者的用力肺活量(forced vital capacity, FVC)、1 s用力呼气量(FEV1)与FEV1/FVC进行检测。

三、 统计学方法

结 果

一、一般情况

两组间性别构成比及年龄分布通过χ2和t检验，结果显示组间性别构成比(χ2=1.131，P>0.05)及年龄(t=1.340，P>0.05)差异无统计学意义，具有可比性，见表1。

表1 研究对象性别构成比及年龄分布特点

二、6MWT、呼吸困难改善结果

治疗前两组患者6MWT、呼吸困难情况差异无统计学意义，治疗后两组患者6MWT、呼吸困难均有一定程度的改善，治疗后组间比较差异有统计学意义，P<0.05，见表2。

表2 两组患者治疗前后6MWT、呼吸困难改善评分比较

三、两组患者肺功能、血气分析指标的改善

试验组患者的肺功能指标FVC、FEV1、FEV1/FVC的改善均较对照组明显，血气分析指标PaCO2下降、PaO2升高均较对照组明显，组间差异有统计学意义，P<0.05，见表3。

四、两组患者肺功能指标的改善

试验组患者的FVC、FEV1、FEV1/FVC的改善均较对照组明显，组间差异有统计学意义，P<0.05，见表4。

噻托溴铵的不良反应主要为口干、窦性心动过速、口腔溃疡、鼻窦炎、咽炎、排尿困难等。试验组未出现严重不良反应，无因不良反应而提前退出研究者。

讨 论

COPD是一种具有气流受限为特征的疾病，肺功能进行性下降，重度COPD患者肺功能下降速度更快，反复急性发作的频次也增多，严重影响患者的生活质量，给患者及社会造成沉重的经济负担。所以，延缓肺功能的进一步恶化、减少急性加重的次数、尽可能延长患者生命是治疗COPD的主要目标。COPD急性发作时，关键机制是气道内、肺实质和血管的慢性炎症，从而导致的气流受限及气道阻塞，即使在稳定期内，炎症反应仍然存在，所以对于COPD患者来说，治疗持续存在，稳定期的治疗也很重要[4-5]。临床上常规治疗采用长效支气管扩张剂来缓解临床症状、改善肺部通气及气体交换，减轻局部炎症反应，从而延缓肺功能进行性恶化、延缓疾病进展[6]。

布地奈德福莫特罗是由布地奈德与福莫特罗两种成分组成，福莫特罗是一种长效、高选择性β2受体激动剂，与β2受体选择性结合，激活腺苷酸环化酶，使痉挛的支气管保持舒张状态[7]。福莫特罗还可激活无活性的糖皮质激素受体，提升糖皮质激素的抗炎作用。布地奈德可对气道炎症发挥作用，对炎症细胞的活化与相关因子的生成形成抑制，抑制嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞等多种炎症细胞的活性，还能增加β2受体的mRNA，对气道重塑给予有效预防[8]。噻托溴铵是异丙托溴铵的衍生物，是一种新型长效抗胆碱能药物，它可选择性的对胆碱M1与M3受体产生作用，M1和M3的慢速解离作用使得噻托溴铵具有长效特性，所以1次/d使用即可达到较满意效果。噻托溴铵还能减少气道分泌物、抑制上皮细胞释放5-羟基花生四烯酸、抑制肺泡巨噬细胞释放中性粒细胞和嗜酸性粒细胞趋化活性物质[9]，有一定的抗炎作用，能使气道24 h开放。长期吸入可以减少静息和运动时肺过度充气，改善吸气量和肺功能，延缓肺功能下降速度，从而改善呼吸困难和急性发作的频率[1,10-11]。

表3 两组患者肺功能、动脉血气的改善情况

表4 两组患者肺功能的改善情况

本研究表明，两组患者呼吸困难均有改善，但试验组患者的呼吸困难改善更明显(P<0.05)，试验组患者的动脉血气以及肺功能指标的改善也优于对照组(P<0.05)。布地奈德福莫特罗联合噻托溴铵治疗重度COPD患者的疗效更佳，这与国外的研究结果基本相符[12-13]。重度COPD患者年龄多偏大，随着年龄的增长，β受体敏感性下降，因为此类患者病情易反复发作，长期使用β2受体激动剂使气道内β2受体下调而影响药物作用，这也是为什么长期单纯使用β2受体激动剂后药物的效果变差的原因。而糖皮质激素可上调β2受体数量，还可增加β2受体敏感性[14]，所以使用布地奈德福莫特罗这种联合制剂的效果要优于使用单一的β2受体激动剂[15]。噻托溴铵是针对支气管平滑肌M受体的药物，对β受体影响小，反而可延长β2受体激动剂的疗效，故噻托溴铵与布地奈德福莫特罗联合使用可以达到协同增效的作用[16]。本研究中试验组治疗后的6 min步行实验距离、呼吸困难评分、肺功能、血气分析结果均较治疗前明显改善(P<0.05)。在实验中未发生因使用布地奈德福莫特罗和噻托溴铵粉吸入剂出现严重不良反应而退出研究者，说明布地奈德福莫特罗和噻托溴铵的安全性可靠，患者容易接受和使用。总之，重度COPD稳定期患者联合使用布地奈德福莫特罗和噻托溴铵可以更好的改善肺功能、延缓病情进展，且不良反应发生率低，值得临床推广使用。

参 考 文 献

1 汤 彦, 王 虹, 钟淑卿, 等. 噻托溴铵在重度慢性阻塞性肺疾病治疗中的依从性及疗效评价[J]. 实用医学杂志, 2010, 26(6): 1034-1036.

2 中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组. 慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2007年修订版)[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2007, 30(1): 8-17.

3 Hajiro T, Nishimura K，Tsukino M，et al. A comparison of the level of dyspnea vs disease severity in indicating the health-related quality of life of patients with COPD[J]. Chest, 1999, 116(6): 1632-1637.

4 周玉民, 冉丕鑫. 慢性阻塞性肺疾病的流行病学[J]. 中国呼吸与危重监护杂志, 2004, 3(2): 68-70.

5 张永红, 谢新明, 李满祥. 慢性阻塞性肺疾病生物学标志物的研究进展[J/CD]. 中华肺部疾病杂志: 电子版, 2013, 6(3): 284-288.

6 何权瀛, 陈 琳. 2006版慢性阻塞性肺疾病全球倡议评介[J]. 中国实用内科杂志, 2007, 27(16): 1235-1237.

7 田桂珍, 李小芳, 高鸿敏, 等. 夜间氧疗联合噻托溴铵对老年COPD呼吸衰竭患者肺功能和生活质量的影响[J]. 临床肺科杂志, 2013, 18(6): 992-993.

8 侯小华, 张秀华, 曹书华. 噻托溴铵联合舒利迭对老年中重度COPD患者临床症状积分与肺功能的影响[J]. 中国老年学杂志, 2012, 32(7): 1503-1504.

9 张 颖, 张 涛. 联合吸入糖皮质激素和支气管舒张剂在COPD治疗中的应用进展[J]. 临床肺科杂志, 2009, 14(1): 78-79.

10 郑劲平, 康 健, 蔡柏蔷, 等. 吸入噻托溴铵干粉与异丙托溴铵定量气雾剂治疗慢性阻塞性肺疾病的疗效与安全性比较[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2006, 29(6): 363-367.

11 赵新国, 张洪明, 陈季北. 复方异丙托溴铵溶液联合布地奈德混悬液雾化吸入治疗D组慢性阻塞性肺疾病患者的临床疗效分析[J].实用临床医药杂志, 2013, 17(9): 98-100.

12 Keam SJ, Keating GM. Tiotropium bromide-A review of its use asmaintenance thetapt in patients with COPD[J]. Treat Respir Med, 2004, 3(4): 247-268.

13 Oostenbrink JB, Rutten-van Mölken MP, Al MJ, et al. One-year cost-effectiveness of tiotropium versus ipratropium to treat chronic obstructive pulmonary disease[J]. Eur Respir J, 2004, 23(2): 241-249.

14 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组. 支气管哮喘防治指南(支气管哮喘的定义、诊断、治疗及教育和管理方案)[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2003, 26(3): 132-138.

15 钱 频, 钱桂生. 老年人慢性阻塞性肺疾病的诊断与治疗[J/CD]. 中华肺部疾病杂志: 电子版, 2013, 6(2): 103-105.

16 金 梅, 李景会, 迟玉敏, 等. 噻托溴铵联合沙美特罗替卡松对重度极重度慢性阻塞性肺疾病稳定期患者疗效分析[J]. 国际呼吸杂志, 2014, 34(5): 347-350.