高取代羟丙纤维素对深凹形片剂裂片的影响

★ 陶学仁 付刚剑 张礼仲

(江中药业股份有限公司 江西 南昌 330096)

羟丙纤维素是由碱性纤维素与环氧丙烷在高温高压下反应而得的非离子型纤维素醚，根据其取代基羟丙氧基含量的不同， 分为低取代羟丙纤维素(L-HPC)和高取代羟丙纤维素(H-HPC)。2010年版中国药典收载的羟丙纤维素实际是L-HPC，而 USP/NF中收载的羟丙纤维素(Hydroxypropyl cellulose)为H-HPC。 L-HPC主要作为片剂干粘合剂和崩解剂使用；而H-HPC具有良好的热塑性、黏性和成膜性，较低分子量规格的H-HPC可以做为粘合剂，成膜剂等，较高分子量规格的H-HPC可以用作亲水凝胶骨架材料和流变学调节剂等[1,2]。 Pfizer公司生产的Lipitor(Atorvastatin)，Lupin公司生产的Simvastatin，Astrazeneca公司生车的Nexium(Esomeprazole)，Sandoz公司生产的Omeprazole，BMS公司生产的Plavix(Clopidogrel)等处方中均含H-HPC。

扑热息痛是脆性较大的原料，可压性差且载药量较大，片剂压制过程中较易发生裂片现象。而深凹型片剂相对一般的浅弧型标准圆片或斜平片，在出片时面临的踢片力更大，更容易发生裂片现象，如果能有效的解决深凹片的裂片现象，那其他片型的裂片问题就会迎刃而解。故本研究以载药量94%的扑热息痛片为模型，以L-HPC为对照，考察H-HPC对深凹片剂裂片现象的改善，以期为制剂研发人员解决裂片问题提供有益的思路和方法。

1 仪器与材料

1.1 仪器 高剪切制粒机(PMA-1，Niro GEA)；压片机(Mini Press II，Karnavati Engineering，India)；脆碎度测定仪(TAR 200，Erweka)；片剂硬度测定仪(TBH300MD，Erweka)。

1.2 材料 扑热息痛(湖北远成药业)；高取代羟丙纤维素(Klucel EXF，美国Ashland Inc.)；低取代羟丙纤维素(L-HPC，瑞泰精细化工有限公司)；微晶纤维素(MCC101，台湾明台)；交联聚维酮(Polyplasdone PVPP XL，美国Ashland Inc.)。

2 方法与结果

扑热息痛片采用高剪切湿法制粒工艺制备，主药含量94%。深凹形冲模的直径为7.5mm，凹度为2.3mm。

脆碎度测定方法：按照中国药典2010年版二部附录XG片剂脆碎度检查法测定[3]。

2.1 粘合剂种类和用量的比较 由于L-HPC和H-HPC的主要用途均可作为粘合剂，本实验对其效果进行比较。H-HPC选择的是低分子量的Klucel EXF。处方见表1。

表1 粘合剂的比较

制备方法为将处方量扑热息痛，羟丙纤维素和微晶纤维素过80目筛，置高剪切制粒机中混合均匀后，加入适量水混匀，过20目筛制粒，干燥至水分约2%～4%，加入硬脂酸镁，混合，压片即可。监测压片过程中出现的裂片数量，制得的片剂测定脆碎度，结果如下：

表2 不同粘合剂的结果

与L-HPC相比，Klucel EXF对裂片现象具有明显改善作用，而且随着用量的增加，裂片比例显著降低。只有Klucel EXF用量4%时，脆碎度合格，其余三个处方均出现顶裂而不合格。

2.2 加入方法的影响 Klucel EXF 作为粘合剂时既可以粉末形式与其他辅料混合再加水制粒(内加)，也可以将其配成一定浓度的水溶液加入固体底物中制粒(外加)。处方按照F2和F3，考察加入方法对Klucel EXF粘合剂效果的影响。

表2 加入方法的影响

同一个处方，由于粘合剂加入方法的不同，对片剂裂片程度的影响也不同。一般来说，内加时由于粘合剂接触水分的时间较短，且不充分，粘结效应没有完全发挥，而外加时由于粘合剂以溶液形式存在，与物料接触更充分，故粘结效果相对更好。

图1 扑热息痛溶出度测定结果

(Rt：t时间对照制剂的累积释药百分率；Tt：t时间受试制剂的累积释药百分率；n：取点数目)

结果，2.5% Klucecl EXF内加，4% Klucecl EXF内加或外加片剂的溶出度相似因子(f2)分别为76，72和73，表明各处方的溶出度具有相似性。不论是粘合剂KlucelEXF的用量由2.5%增加至4%时，还是改变KlucelEXF的加入方法，与兼具粘合剂与崩解剂性能的L-HPC相比，主药的溶出度均无显著差异。但是只有采用粘结性能优异的Klucel EXF，且用量达到4%，才能达到有效降低裂片现象的作用。

3 讨论

羟丙基纤维素由于羟丙基取代度的不同，性质和应用差异甚远，L-HPC和H-HPC切不可混淆。L-HPC具有崩解剂作用，这是H-HPC所不具备的。作为粘合剂时，低分子量的H-HPC因为其较低的玻璃态转化温度，较好的塑形形变，是更为优异的片剂粘合剂，可以显著降低脆碎度，减少裂片现象，改善片芯质量。

[1]G W Skinner, W W Harcum, K M Lusvardi,et al.Evaluation of Hydroxypropylcellulose as a Direct Compression binder[C].2003 Aamerican Association of pharmaceutical Scientist Annual Meeting, 2003:26-30.

[2]T Durig,K M Lusvardi,W W Harcum.Use of Hydroxypropylcellulose to enhance roller-compacted granulation compactibility[C].2004 Aamerican Association of pharmaceutical Scientist Annual Meeting,2004: 7-11.

[3]国家药典委员会.中华人民共和国药典﹒二部[S].北京：中国医药科技出版社，2010：附录89,235.