新型姜黄素类似物的合成*

高复兴,张玉丹,薛灵芬,张灵霞

(河南信阳师范学院 化学化工学院,河南 信阳 464000)

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新型姜黄素类似物的合成*

高复兴,张玉丹,薛灵芬,张灵霞

(河南信阳师范学院 化学化工学院,河南 信阳 464000)

以稀碱为催化剂，环戊酮和环己酮分别与取代苯甲醛经缩合反应合成了6个新型的姜黄素类似物，其结构经1H NMR,IR,MS和元素分析表征。

姜黄素类似物；环戊酮；环己酮；取代苯甲醛；合成

姜黄素(Ⅰ，Chart 1)是植物中少有的具有二酮结构的橙黄色色素，常用于食品染色和临床医药[1]。医学研究表明：Ⅰ具有降血脂、抗肿瘤、抗菌消炎、抗氧化、镇痛、利胆、预防老年痴呆等多种药理活性[2]。由于Ⅰ在天然植物中的含量较少，来源受到限制，而且作为药物它在人体内代谢过快，影响其疗效[3]。

研究发现，通过删除其中间的亚甲基和羰基得到的对称α,β-不饱和酮具有与其相近的药性[4]。为此，国内外研究者设计并合成了各种取代基芳醛的姜黄素类似物，并研究其药物活性[5-6]。目前，合成Ⅰ所选用的酮主要是五元与六元环酮，重点以改变芳醛上3,4,5-位连结不同功能基团来考查化合物药物活性；也有报道合成不对称α，β-不饱和酮衍生物，配合苯环上分别取代性质各异的基团来研究活性[7]。

本文以稀碱为催化剂，环戊酮和环己酮分别与取代苯甲醛(1a～1c和3a～3c)经缩合反应合成了6个新型的姜黄素类似物(2a～2c和4a～4c，Scheme 1)，其结构经1H NMR,IR,MS和元素分析表征。

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

WRS-1A型数字熔点仪(温度未校正)；AVANCEAV-500型核磁共振仪(CDCl3为溶剂)；TENSOR-27型红外光谱仪(KBr压片)；Micromass Q-TOF Micro型质谱仪；Elementar Vario EL Ⅲ型元素分析仪。

苯甲醛(1a，用前蒸馏)，水杨醛(1b)和环己酮，分析纯；4-甲基苯甲醛(3b)和2,4-二氯苯甲醛(3c)，含量≥98%；环戊酮，化学纯，用前经精制；其余所用试剂为分析纯或化学纯。

1．2 合成

(1)2a和4a～4c的合成(以2a为例)

在反应瓶中依次加入1a1.063g(10mmol)，环戊酮0.422g(5mmol)，95%乙醇10mL和10%氢氧化钠溶液10mL，搅拌下于室温反应1h。用18%盐酸缓慢调至pH 5～6。置冰箱中冷却结晶，过滤，滤饼用冷水(2×8mL)洗涤，用50%乙醇重结晶两次得2a。

用环己酮替代环戊酮，用类似的方法(冰水浴缩合反应1h，室温反应1h)合成4a～4c。

2,5-二苯基亚甲基环戊酮(2a)：黄色针状晶体，收率84.0%，m.p.180℃～182℃；1H NMR(DMSO-d6)δ：3.10(s,4H,f,g-H),7.44～7.45(d,J=7.45Hz,2H,c，c′-H),7.46(s,2H,α,α′-H),7.48～7.51(t,J=7.70Hz,4H,b,d,b′,d′-H),7.69～7.71(d,J=7.75Hz,4H,a,e,a′,e′-H);IRν：3054,1625,1601,1489,1445cm-1;ESI-MSm/z：261{[M+H]+};Anal.calcd for C19H16O:C 87.66,H 6.19;found C 87.42,H 6.45。

2,6-二苯基亚甲基环己酮(4a)：黄色针状晶体，收率60.6%，m.p.117℃～119℃；1H NMRδ：1.76～1.79(m,2H,g-H),2.90～2.95(m,4H,f-H),7.32～7.34(t,J=8.10Hz,2H,c，c′-H),7.37～7.40(t,J=7.60Hz,4H,b,d,b′,d′-H),7.45～7.48(d,J=7.50Hz,4H,a,e,a′,e′-H),7.77(s,2H,α,α′-H)；IRν：1662,1606,1573,1541,1485cm-1；ESI-MSm/z：275{[M+H]+}；Anal.calcd for C20H18O:C 87.56,H 6.61;found C 87.32,H 6.69。

2,6-二(4-甲基苯基亚甲基)环己酮(4b)：姜黄色针状结晶，收率65.0%，m.p.162℃～164℃；1H NMRδ：1.76～1.79(m,2H,g-H),2.30～2.32(s,6H，CH3),2.92～2.96(m,4H,f-H),7.20～7.22(d,J=7.60Hz,4H,b,d,b′,d′-H),7.37～7.39(d,J=7.60Hz,4H,a,e-H),7.79(s,2H,α,α′-H)；IRν：1660,1600,1563,1508cm-1；ESI-MSm/z：303{[M+H]+}；Anal.calcd for C22H22O:C 87.38,H 7.33;found C 86.90,H 6.84。

2,6-二(2,4-二氯苯基亚甲基)环己酮(4c)：亮黄色针状晶体，收率61.4%，m.p.168℃～170℃；1H NMRδ：1.73～1.77(m,2H,g-H),2.70～2.75(m,4H，f-H),7.25(m,4H，d，e,d′,e′-H),7.47(s,2H，b,b′-H),7.82(s,2H，α,α′-H)；IRν：1659,1598,1578,1468cm-1；ESI-MSm/z：413{[M+H]+}；Anal.calcd for C20H14OCl4:C 58.29,H 3.42;found C 57.90,H 3.74。

(2)2b和2c的合成

在反应瓶中依次加入环戊酮842mg(10mmol)，95%乙醇15mL和10%氢氧化钠溶液20mL，搅拌下滴加水杨醛1.224g(10mmol)的95%乙醇(5mL)溶液，滴毕，于室温反应1h。滴加4-甲基苯甲醛1.202g(10mmol)的95%乙醇(5mL)溶液，滴毕，于室温反应1h。用18%盐酸调至pH 5～6。置冰箱中冷却析晶，过滤，滤饼用冷水(2×8mL)洗涤，用50%乙醇重结晶两次得黄色固体2-(2-羟基苯基亚甲基)-5-(4-甲基苯基亚甲基)环戊酮(2b)。

用类似的方法合成亮黄色针状结晶2-(2-羟基苯基亚甲基)-5-苯基亚甲基环戊酮(2c)。

2b：收率81.2%，m.p.218℃～220℃；1H NMR(DMSO-d6)δ：2.36(s,3H,CH3),3.04(s,4H,f,g-H),6.88～6.91(t,J=7.10Hz,1H,d-H),6.93～6.95(d,J=8.05Hz,1H,b-H),7.23～7.26(t,J=7.10Hz,1H,c-H),7.29～7.31(d,J=7.05Hz,2H,b′,d′-H),7.39(s,1H,α-H),7.54～7.58(m,3H,e,a′,e′-H),7.82(s,1H,α′-H),10.11(s,1H,OH)；IRν：3340，3023，1620，1602，1510，1455cm-1;ESI-MSm/z：291{[M+H]+}；Anal.calcd for C20H18O2:C 82.73，H 6.25;found C 82.53,H 6.19。

2c：收率72.8%，m.p.194℃～196℃；1H NMRδ：3.12(s,4H，f,g-H),6.92～6.94(t,J=7.20Hz,1H,d-H),6.96～6.98(d,J=8.15Hz,1H,b-H),7.21～7.24(t,J=7.20Hz,1H,c-H),7.43(s,1H,α-H),7.50～7.56(m,4H,e,a′,c′,e′-H),7.64～7.67(t,J=7.10Hz,2H,b′,d′-H),7.80(s,1H,α′-H),9.27(s,1H，OH)；IRν：3438,3045,1625,1601,1568,1489cm-1；ESI-MSm/z：277{[M+H]+};Anal.calcd for C19H16O2:C 82.58,H 5.84;found C 82.22,H 6.18。

2 结果与讨论

2．1 表征

环己酮衍生物羰基吸收峰出现在1660cm-1附近；环戊酮衍生物羰基吸收峰出现在1625cm-1附近;-CH=C-上氢的特征吸收峰在7.46～7.82；元素分析值与理论计算值基本相符。

2．2 合成

环己酮和环戊酮分别与几种取代苯甲醛经缩合反应合成了6种新型的姜黄素类似物。其中，环己酮姜黄素类似物的收率比环戊酮姜黄素类似物稍低，这可能是由于五元环相对六元环具有更好的平面性，在本文实验条件下更容易生成具有共轭结构的姜黄素类似物。

[1] 马玉卓,尹利娜,刘鹰翔,等.2-(E)-(4-环戊氧基-3-甲氧基苯亚甲基)环戊酮芳胺Mannich碱类化合物的合成及抗肿瘤活性[J].中国药物化学杂志,2006,16(3):144-149.

[2] Umashankar D,Masami K,Hiroshi S,etal.3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1-oxo-2-propene:A novel pharmacophore displaying potent multidrug resistance reversal and selective cytotoxicity[J].Bioorg Med Chem Lett,2007,15:3373-3380.

[3] Bandugula V R,Jayakumar S S,Elumalai B,etal.Prevention of nicotine and streptozotocin treatment induced circulatory oxidative stress by bis-1,7-(2-hydroxyphenyl)-1,6-diene-3,5-dione in diabetic rats[J].Mol Cell Biochem,2009,331:127-133.

[4] 刘鹰翔,闫星,孙平华,等.取代苯基亚甲基环戊酮衍生物的设计、合成与抗肿瘤活性[J].中国药物化学杂志,2010,20(1):11-18.

[5] Zhao C G,Cai Y P,He X Z,etal.Synthesis and anti-inflammatory evaluation of novel mono-carbonyl analogues of curcumin in LPS-stimulated RAW 264.7macrophages[J].European Journal of Medicinal Chemistry,2010,45:5773-5780.

SynthesisofNovelCurcuminAnaloges

GAO Fu-xing, ZHANG Yu-dan, XUE Ling-fen, ZHANG Ling-xia

(College of Chemistry and Chemical Engineering,Xinyang Normal University,Xinyang 464000,China)

Six novel curcumin analoges were synthesized by condensation reaction of substituted benzaldehyde with cyclopentanone or cyclohexanone at room temperature using diluted alkalis as the catalyst.The structures were characterized by1H NMR,IR,MS and elemental analysis.

curcumin analoge;cyclopentanone;cyclohexanone;substituted benzaldehyde;synthesis

2013-01-07;

2014-03-21

河南省自然科学基金资助项目(092300410032)

高复兴(1963-)，男，汉族，河南信阳人，副教授，主要从事有机化学的教学和研究。E-mail:fxgao830@163.com

O625.4;O621.3

A

1005-1511(2014)04-0523-03