乌司他丁治疗重度脓毒血症患者疗效研究

于欢等

[摘要] 目的 研究乌司他丁治疗重度脓毒血症的疗效。方法 根据治疗方法将重度脓毒血症患者分为乌司他丁联合常规治疗组（观察组）和常规治疗组（对照组），比较两组患者治疗前后炎症因子、微循环功能、凝血功能及APACHE Ⅱ评分的差异。 结果 观察组和对照组重度脓毒血症患者治疗前的TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、微血管流动率、灌注血管比重、PT、APTT、Fib、PLT、APACHE Ⅱ评分、体温和心率无明显差异，观察组患者治疗后的TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、PT、APTT、APACHE Ⅱ评分和体温显著低于对照组（P<0.05），流动率和灌注血管比重显著高于对照组（P<0.05）。两组研究对象治疗过程中均无明显不良反应发生。 结论 乌司他丁可显著改善重度脓毒血症患者全身炎症状况、微循环功能及凝血功能，疗效显著、安全性好。

[关键词] 重度脓毒血症；乌司他丁；炎症因子；疗效

[中图分类号] R459.7 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2014）22-0018-04

[Abstract] Objective To study Ulinastatins curative effects on patients with severe sepsis. Methods A total of 90 patients with severe sepsis were randomly divided into Ulinastatin treatment group（Observation group） and conventional treatment group （Control group）. The levels of serum inflammatory factors， microcirculation， and blood coagulation function and APACHE II score were measured and compared. Results The pre-therapy TNF-α， IL-1，IL-6， IL-8， microvascular turnover， vascular perfusion proportion， PT， APTT， Fib， PLT， APACHE Ⅱ score， body temperature and heart rate between observation group and control group were not statistics significant； The post-therapy TNF-α， IL-1， IL-6， IL-8， PT， APTT， APACHE Ⅱ score and body temperature in observation group were significantly lower than in control group（P<0.05）， while microvascular turnover， vascular perfusion proportion were higher（P<0.05）. There were no side effects in both groups during therapy. Conclusion Ulinastatin could significantly improve patient with severe sepsiss inflammation status， microcirculation and blood coagulation function with effective curative effects.

[Key words] Severe sepsis； Ulinastatin； Inflammatory factor； Curative effect

脓毒血症发病机制与机体感染后出现系统性炎症反应综合征有关，极易进展为重度脓毒血症，死亡率极高且预后极差，故及时有效的治疗对改善脓毒血症的预后具有重要意义[1，2]。乌司他丁为尿胰蛋白酶抑制剂，具有抑制炎症介质等作用，广泛应用于危急重症的治疗，但目前对其在重度脓毒症中的应用报道较少[3，4]。本研究采用乌司他丁治疗重症脓毒血症患者，与常规治疗对比，观察其疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

研究对象为2009年1月～2013年1月我院治疗的90例重度脓毒血症患者，入选标准：①经临床表现、症状体征、血常规和细菌培养确诊为脓毒血症；②排除合并严重心脑血管疾病；③排除3个月内行抗生素及免疫抑制剂等治疗。根据治疗方法分为乌司他丁联合常规治疗组（观察组）和常规治疗组（对照组）。两组研究对象在性别、年龄和感染类型，差异均无统计学意义（P均>0.05），具有可比性。见表1。

1.2 治疗方法

对照组患者给予抗感染、对症治疗，并配合营养支持；观察组患者在对照组治疗基础上，结合乌司他丁注射液药品说明书同时参考倪红英等[5]给予乌司他丁注射液（商品名：天普洛安，广东天普生化医药股份有限公司生产，国药准字H19990133）治疗，1万U/（kg·d），静脉滴注。两组治疗方案均以10 d为一个疗程，治疗结束后比较炎症因子和凝血酶原等指标。

1.3 观察指标及方法

①凝血功能指标包括凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、纤维蛋白原（Fib）和血小板（PLT）；②病情评估采用急性生理学及慢性健康状况评价（APACHEⅡ），根据急性生理学评分、年龄评分和慢性健康状况评分标准评分，三者总和为患者APACHEⅡ总得分；③炎症因子包括肿瘤坏死因子（TNF-α）、白介素1（IL-1）、白介素6（IL-6）和白介素8（IL-8），采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测；④微循环功能指标包括微血管流动率和灌注血管比重等；⑤不良反应包括白细胞减少、消化道症状及过敏等。endprint

1.4 统计学分析

采用SPSS 12.0统计学软件进行分析。计量资料以（x±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 炎症因子对比

观察组和对照组重度脓毒血症患者治疗前的TNF-α、IL-1、IL-6和IL-8无明显差异，治疗后TNF-α、IL-1、IL-6和IL-8水平均明显下降，显著低于治疗前（P<0.05）；观察组患者治疗后的TNF-α、IL-1、IL-6和IL-8水平显著低于对照组（P<0.05），见表2。

2.2 微循环功能比较

观察组和对照组重度脓毒血症患者治疗前微血管流动率和灌注血管比重无明显差异，治疗后两组均显著升高（P<0.05）；观察组患者治疗后的微血管流动率和灌注血管比重显著高于对照组（P<0.05），见表3。

2.3 凝血功能比较

观察组和对照组重度脓毒血症患者治疗前的PT、APTT、Fib和PLT无明显差异，治疗后两组研究对象PT和APTT均显著降低，Fib和PLT均显著升高（P<0.05）；观察组患者治疗后的PT和APTT显著低于对照组（P<0.05），Fib和PLT均显著高于对照组（P<0.05），见表4。

2.4 APACHE Ⅱ评分及临床体征比较比较

观察组和对照组重度脓毒血症患者治疗前的APACHE Ⅱ评分、体温和心率无明显差异，治疗后APACHE Ⅱ评分和体温均显著下降；观察组患者治疗后的APACHE Ⅱ评分和体温显著低于对照组（P<0.05），见表5。

2.5 不良反应对比

两组研究对象治疗过程中均耐受良好，未见白细胞减少、消化道症状及过敏等不良反应发生，均无死亡病例发生。

3 讨论

脓毒血症发病机制、发生发展及预后与炎症细胞分泌的炎症因子紧密相关，相关的炎症因子包括hs-CRP、TNF-α、IL-1、IL-6和IL-8，这些炎症因子水平可作为脓毒血症的病情及预后评估的标志物[6，7]。脓毒血症时内毒素刺激单核巨噬细胞释放巨噬细胞移动抑制因子，通过磷酸化级联反应产生炎症反应，激活内皮细胞和白细胞。IL-6来源于IL-1和TNF-α诱导的细胞和组织，可激活中性粒细胞，刺激肝脏合成分泌hs-CRP，加重炎症介质的产生[8]；IL-8由单核巨噬细胞产生，其水平增加导致中性粒细胞活化并迁移，同时抑制中性粒细胞的凋亡，延长增强中性粒细胞的炎性效应[9]。脓毒血症炎症因子的激活导致脓毒血症加重，故炎症因子的下降预示疾病得到有效治疗。乌司他丁作为一种尿胰蛋白酶抑制剂，目前广泛应用于炎症疾病的治疗，治疗作用与抑制炎症密切相关，可显著抑制多发伤患者炎症反应，对大鼠肠缺血再灌注后肺组织中炎症因子IL-1β、IL-6和TNF-α产生显著的抑制作用[10，11]。本研究中，重度脓毒血症患者治疗前TNF-α、IL-1、IL-6和IL-8显著高于正常水平，常规治疗后明显下降，证实炎症因子在脓毒血症中的临床价值，而采用乌司他丁治疗后炎症因子水平显著低于常规治疗组，表明乌司他丁可显著降低炎症因子水平而提高疗效。

本研究中，与单独给予抗感染、营养支持以及对症治疗比较，加用乌司他丁的观察组患者的微血管流动率和灌注血管比重明显高于对照组，观察组的PT、APTT明显低于对照组，Fib和PLT明显高于对照组，并且观察组患者APACHE Ⅱ评分和体温明显低于对照组，这些证据表明，乌司他丁可显著改善重度脓毒血症患者微循环和发热等症状，说明乌司他丁治疗重度脓毒血症患者的临床效果显著，值得临床上广泛推广。值得注意的是，目前尚无报道表明乌司他丁对微循环功能具有直接的改善作用，基于乌司他丁与炎症因子的关系，我们推测其改善重度脓毒血症患者微循环功能可能与抑制炎症因子有关[12]，另外乌司他丁自身不具有抗生素作用，故临床上仅作为抗生素外的辅助治疗。

乌司他丁作为一种尿胰蛋白酶抑制剂，具有抑制炎症反应的作用，可显著抑制多发伤患者炎症反应，同时调节患者机体抑制炎症和促进炎症平衡，广泛应用于炎症性疾病的治疗。许建强等[13]观察乌司他丁对急性心肌梗死直接PCI后并发心肌缺血再灌注损伤患者炎症介质及心肌损伤的影响，发现急性心肌梗死患者PTCA术前及术后使用乌司他丁可抑制炎症介质的释放，减轻心肌缺血再灌注时产生的炎症反应。王兵[14]发现乌司他丁联合生长抑素可显著抑制老年急性胰腺炎患者炎症并降低病死率，同时提高疗效。雷亿群等[15]观察乌司他丁组和对照组急性胰腺炎患者治疗第1、4、7和10天血浆的TNF-α、IL-6和CRP值，发现TNF-α在乌司他丁组第7、10天明显低于对照组，IL-6和CRP在治疗第7天明显低于对照组。这些证据表明，乌司他丁可显著降低炎症性疾病的炎症因子水平，可显著改善炎症失衡状态。基于重症脓毒血症为全身炎症反应的一种，以及乌司他丁在炎症疾病治疗中的价值，本研究结果为乌司他丁治疗重症脓毒血症提供客观科学的证据。

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（收稿日期：2014-04-08）endprint