米非司酮在妇产科临床应用研究

陈冬云

米非司酮是炔诺酮的衍生物, 在体内与孕酮竞争性受体时, 其亲和力比孕酮高, 因此成为孕酮的拮抗剂。米非司酮常用于妇产科临床, 因其不含雌激素、孕激素、雄激素、抗雌激素等激素, 广泛应用于临床非手术性早期抗孕。米非司酮与孕酮、糖皮质激素等的受体结合时, 与子宫内膜孕酮受体亲和力约为黄体酮的5倍, 是较为有效的抗孕药物。

1 作用机理

抗孕激素米非司酮是一种新型合成类固醇药物, 其化学结构中第11位的苯基基团的特点, 在与孕酮竞争受体时其亲和力高, 阻断孕激素活性, 成为抗孕激素药物。米非司酮吸收快, 服药后1 h达到高峰, 使蜕膜萎缩、坏死, 绒毛组织变性, 黄体溶解、胚囊坏死, 最终达到抗孕、抗着床、诱导月经的效果。此外, 米非司酮还能抑制子宫内膜细胞释放的前列腺素F2a, 抑制前列腺素代谢酶, 增强子宫平滑肌的敏感性, 促进子宫收缩、宫颈软化。米非司酮对垂体、下丘脑、卵巢轴等功能有一定影响, 影响子宫内膜的发育, 抑制排卵。影响下丘脑垂体功能, 减少促卵泡素(FSH)、黄体生成素(LH)的释放水平, 促进黄体的溶解以达到抗孕作用。

2 临床应用

米非司酮应用现代妇产科临床普遍, 主要涉及终止早、中、晚期妊娠、宫内死胎引产、子宫肌瘤、过期流产、子宫内膜异位症、紧急避孕等多种妇产科临床疾病。

2.1 早期妊娠 临床上可以接诊到由于各种原因需要终止早期妊娠的妇女, 而米非司酮作为一种流产药物应用于妇产科在国内外较为广泛, 其安全性高, 效果理想, 对育龄妇女今后的妊娠无较大的影响。终止早孕作为米非司酮最早、最为成熟的临床应用, 其用药方法大多数分为两种：分次法和顿服法［1］。在临床上, 由于顿服法副作用明显, 常应用的是分次法：第1日清晨8:00口服25 mg米非司酮, 后25 mg/12 h×3 d, 总摄入量150 mg, 注意服药前后禁食2 h,第4日清晨8:00再服米索前列醇600μ g。顿服法：第1日清晨8:00顿服150 mg米非司酮, 服药前后禁食2 h, 第4日早8:00服米索前列醇600μ g, 与分次法在流产成功率、流产后阴道出血持续时间、月经的恢复等略有差异, 差异无统计学意义, 但在不良反应上有明显差异。另外, 米索前列醇的用药在近年来的研究中有所改良, 有报道阴道放置法优于口服。阴道置药用量少, 减少了此药对胃肠道的刺激。

2.2 中期妊娠 妊娠中期, 胎儿骨骼渐成, 羊水量随妊娠时间增多, 常用的手术流产方法都存在相应的弊端, 例如单纯负压吸引难达目的, 扩宫钳夹术操作困难、风险大, 羊膜内给药不易给药成功。米非司酮作为激素类药物, 与米索前列醇配伍使用, 二者协同作用后再施以钳刮术, 就能达到很好的效果。米非司酮能够阻断孕酮作用, 使蜕膜变性坏死、宫颈软化、子宫平滑肌对前列腺素敏感性增加, 后者引起宫缩,排出妊娠产物。在中期妊娠单独使用米非司酮会产生强烈的副作用, 可能致死, 因此禁止妊娠中期单独使用米非司酮终止妊娠。目前, 米非司酮合用米索前列醇的药物终止妊娠是中期引产较为常用的方法, 在北欧［1］成为标准方法。

2.3 晚期妊娠、过期流产及宫内死胎引产 晚期妊娠、宫内死胎引产是米非司酮应用的较为特殊类型。过期妊娠中米非司酮的应用效果较好, 米非司酮200 mg［2］, 临产实际缩短, 减少了催产素的用量, 无不良反应, 晚期妊娠引产对胎儿远期安全应予以关注。有报道［2］表明米非司酮可造成胎儿肝、肾、肺细胞坏死。过期流产、死胎引产因不必考虑胎儿健康问题, 应用广泛且效果良好。

2.4 稽留流产 稽留流产是一类较为特殊妊娠终止类型,此类患者蜕膜绒毛变性坏死, 激素水平低, 米非司酮作为一类激素易干扰体内雌激素受体、孕激素受体间的平衡, 增加雌二醇量, 增加子宫敏感性, 抑制孕酮作用, 导致流产。采用米非司酮与米索前列醇配合使用, 在促使子宫内膜释放前列腺素、宫颈软化、子宫收缩的同时, 后者增加了子宫平滑肌张力, 加快子宫收缩, 最终达到终止妊娠排出组织物的效果。晚期过期流产易存在凝血功能异常、胚胎组织机化, 因此手术困难大, 风险高, 还可能在术后发生感染、残留等并发症。米非司酮、米索前列醇联合使用效果良好, 宫颈软化成熟、宫口扩张也利于手术的进行, 排出胚胎组织、终止妊娠的效果。

2.5 紧急避孕 放置宫内节育器是最有效的无保护性交后避孕法, 但此法有条件限制, 仅适合于一部分妇女。且宫内节育器对妇女有一定危险, 可能引起盆腔感染, 放置节育器还需要相应的设备、技术, 因此药物避孕成为常采用的方法。20世纪90年代开始有人研究米非司酮在避孕方面的应用,米非司酮作为紧急事后避孕药物能用于整个月经周期。排卵前, 米非司酮服后能抑制卵泡生长发育, 或抑制排卵、延后排卵；排卵后, 影响受精过程、抑制子宫内膜发育；黄体早期能够使子宫内膜上皮细胞凋亡改变子宫内膜的接受性和胚胎植入, 受精后则诱发流产以终止妊娠。米非司酮从1993年开始作为一种高效的紧急避孕药投入市场使用, 有多种服药方法, 现在10 mg为较常规的用于紧急避孕的有效剂量,在事后120 h内仍有较好的避孕效果。米非司酮是不适合放置宫内节育器妇女较为理想的紧急事后避孕药, 但服用后有部分人会出现恶心、呕吐、下腹痛、乏力、乳房胀痛、头痛等不良反应, 因此服药一定要遵循医嘱。

2.6 异位妊娠的治疗 异位妊娠是妇产科较常见的疾病,在现代技术不断提高的今天, 早期异位妊娠诊断率高。随着人们知识水平的提高, 对生育功能保留的追求也较强, 因此异位妊娠的治疗方案也随之变化, 不再是单纯的手术治疗转而为保守治疗。甲氨蝶呤是异位妊娠治疗较早使用的药物,今年来, 由于米非司酮在流产中的应用日趋广泛, 米非司酮也用于异位妊娠的治疗, 有方案也将甲氨蝶呤与米非司酮联合使用, 甲氨蝶呤一般为肌内注射配合［3］, 效果良好。

2.7 治疗子宫肌瘤 子宫肌瘤是妇科常见疾病, 有研究表明子宫肌瘤的发生发展与孕激素有关, 药物治疗主要目的是降低体内雌激素水平, 米非司酮能够对某些激素产生影响。药物治疗能够抑制肌瘤的生长, 且不影响生活质量。有实验表明, 米非司酮可抑制肌瘤与子宫肌层细胞, 而在加入孕酮可以重新激活这些细胞生长［2］。有报道也称发现个别子宫内膜癌病例, 这可能与米非司酮对孕激素的对抗作用有关。

2.8 子宫内膜异位的治疗 子宫内膜异位主要临床表现为痛经, 对患者生活影响大, 因此治疗此类病症对患者有改善生活质量的作用, 米非司酮的小剂量使用能够保持月经原有周期, 缓解痛经症状。此外, 由于子宫内膜异位, 可能对妊娠几率造成影响, 而米非司酮对子宫内膜异位的质量能够改善临床痛经症状, 提高妊娠率。小剂量米非司酮治疗子宫内膜异位已广泛推广。

2.9 子宫腺疾病 子宫腺疾病是较为特殊的子宫内膜异位症, 即子宫内膜异位与子宫肌层, 临床症状多为痛经、经期延长、子宫增大等, 也常伴有子宫肌瘤、子宫内膜过度增长等。手术治疗常为子宫切除术, 但子宫切除后对妇女身心伤害较大, 因此近年多采用药物治疗。米非司酮对子宫腺疾病治疗效果好, 为保守治疗的可选方法之一, 值得临床推广应用。

3 对恶性肿瘤的作用

米非司酮对乳腺癌细胞生长的作用尚不明确, 但米非司酮对乳腺肿瘤细胞生长的抑制与三苯氧胺(TMX)有协同作用, 因此有望将米非司酮使用于乳腺癌的治疗。子宫肿瘤是女性常见的致病性疾病, 其发病率逐年上升, 成为威胁女性的又一大杀手。大量的临床实验表明, 孕激素对子宫肿瘤的生长有一定的影响, 因此米非司酮可应用这一机理治疗子宫的肿瘤。

米非司酮在妇产科临床应用广泛, 但也有多种禁忌证。一般来说, 对米非司酮过敏者禁用；肾上腺皮质功能不全者也要禁用；心、肝、肾功能不全者慎用。宫外孕可能性患者禁用。

另外在用于紧急避孕服用米非司酮时, 只能在医生护理过程中使用, 药店不能单独出售。服药后注意不良反应, 不良反应较严重时医生应予以治疗措施。服药后注意在合适的时间进行复查, 以确认米非司酮的疗效, 避免因漏诊造成的并发症、后遗症。

米非司酮在妇产科应用广泛, 并有望在抗肿瘤等恶性疾病取得更高进展。

［1］桑芬兰.米非司酮在妇产科临床的应用现状及展望.山西医药杂志, 2011, 40(10):1005-1008.

［2］李邀弟.米非司酮在妇产科的临床应用.海峡药学, 2004, 16(6):103-106.

［3］邓代玉.米非司酮在妇产科的临床应用及研究进展.中国保健营养, 2012(6):1512-1513.