血清CEA、CA125、CYFRA21-1、NSE联合检测在肺癌诊断中的应用价值

洪军 孙爱军

·论著·

血清CEA、CA125、CYFRA21-1、NSE联合检测在肺癌诊断中的应用价值

洪军 孙爱军

目的探讨联合检测血清CEA、CA125、CYFRA21-1、NSE在肺癌诊断中的应用价值。方法采用电化学发光法对80例肺癌患者血清中的CEA、CA125、CYFRA21-1、NSE的水平进行检测，并与64例肺良性病患者及45例健康体检者血清进行对比分析。结果肺癌患者血清中CEA、CA125、CYFRA21-1、NSE水平明显高于肺良性病组和健康对照组(P<0.01)，血清CEA、CA125浓度在腺癌组中最高，血清CYFRA21-1浓度在鳞癌组中最高，血清NSE浓度在小细胞肺癌组中最高，而且四项联合检测对不同类型肺癌检出的敏感性均明显高于单项肿瘤标志物的检出率。结论CEA、CA125、CYFRA21-1、NSE对肺癌的诊断均有意义，四项联合检测可明显提高肺癌诊断阳性率，对临床诊断有一定的应用价值。

肺肿瘤；肿瘤标志物；联合检测；CEA；CA125；CYFRA21-1；NSE

在中国，肺癌的发病率和病死率已上升为恶性肿瘤病死率的第一位，已严重威胁我们的健康。因此，早发现，早诊断，早治疗是降低肺癌病死率的关键。因肿瘤标志物检测具有诊断意义且简便的检测方法之一，故在肿瘤普查、诊断、判断预后和转归，评价疗效等方面具有重要意义。本研究采用罗氏Elecsys2010电化学发光仪对80例肺癌患者血清中的糖类抗原125(CA125)、癌胚抗原(CEA)、细胞角质蛋白19片段(CYFRA21-1)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)进行检测，旨在进一步探讨上述四种肿瘤标志物在肺癌诊断中的应用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2010年9月至2012年8月在我院住院的肺癌患者80例，男54例，女26例；年龄45～75岁，平均年龄58岁。按肺癌组织学分型标准，其中鳞癌29例，腺癌38例，小细胞癌13例，经TNM分期：Ⅰ期10例、Ⅱ期28例、Ⅲ期30例、Ⅳ期12例。患者均经影像、手术和病理证实。肺部良性疾病患者64例，男40例，女24例；年龄30～80岁，平均年龄52岁；其中肺部炎症患者48例，肺结核11例，肺脓肿5例；健康对照组选择同期正常健康体检者45例，男28例，女17例；年龄18～40岁，平均年龄32岁。

1.2 方法 血清标本均采用空腹静脉血并及时分离血清。使用罗氏公司生产的Elecsys2010全自动电化学发光仪检测，试剂盒购自德国罗氏诊断有限公司，检测方法为电化学发光法，并严格按照试剂盒所附操作说明书步骤进行。正常参考值范围：CEA<4.3 ng/ml，CA125<35.0 U/ml，CYFRA21-1<3.3 ng/ml，NSE<16.3 ng/ml。高于正常参考值范围为阳性。

2 结果

2.1 3组血清肿瘤标志物测定结果 肺癌组血清CEA、CA125、CYFRA21-1和NSE检测结果明显高于良性肺病组和健康对照组(P<0.01)。见表1。

组别CEA(ng/ml)CA125(U/ml)CYFRA21⁃1(ng/ml)NSE(ng/ml)肺癌组(n=80)21．5±18．488．9±70．85．2±1．923．0±13．5良性肺病组(n=64)2．6±1．0∗27．5±11．2∗2．1±0．9∗8．4±6．2∗健康对照组(n=45)2．2±0．8∗16．5±10．6∗1．6±0．8∗6．5±5．0∗

注：与肺癌组比较，*P<0.01

2.2 不同组织类型肺癌中血清肿瘤标志物测定 血清CEA、CA125浓度在腺癌组中，血清CYFRA21-1浓度在鳞癌组中，血清NSE浓度在小细胞肺癌组中明显高于其他组织类型(P<0.05)。见表2。

组别CEA(ng/ml)CA125(U/ml)CYFRA21⁃1(ng/ml)NSE(ng/ml)鳞癌(n=29)18±1659±687．6±2．217±9腺癌(n=38)22±21∗99±71∗4．1±1．9∗20±14小细胞肺癌(n=13)17±16#52±67#4．7±2．1∗39±25∗#

注：与鳞癌比较，*P<0.05；与腺癌比较，#P<0.05

2.3 不同组织类型肺癌患者血清肿瘤标志物的阳性率显示 四项联合检测的敏感性均明显高于单项肿瘤标志物的检出率(P<0.05)。见表3。

2.4 不同临床分期肺癌患者中血清肿瘤标志物阳性率 单项肿瘤标志物对I期肺癌的敏感性不高，而对Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期敏感性逐步提高，而四项联合检测对不同分期肺癌尤其对Ⅱ、Ⅲ期肺癌检出的敏感性均明显高于单项肿瘤标志物的检出率(P<0.05)。见表4。

表3 不同组织类型肺癌患者四种血清肿瘤标志物的阳性率 例(%)

注：与四项联合检测阳性比较，*P<0.05

表4 不同临床分期肺癌患者中血清肿瘤标志物阳性率 例(%)

注：与四项联合检测阳性比较，*P<0.05

3 讨论

肿瘤标志物是肿瘤发生、发展、浸润及转移过程中分泌、产生的一些活性物质，对其检测可为肿瘤的早期诊断提供依据。

CEA是一类具有人类胚胎抗原特异性决定簇的酸性糖蛋白，1965年由Gold和Freedman首先从胎儿及结肠癌组织中发现。CEA存在于细胞膜上，血清中含量极微。CEA属于非器官特异性肿瘤相关抗原，分泌CEA的肿瘤大多位于空腔脏器，如胃肠道、呼吸道、泌尿道等。正常情况下，CEA经胃肠道代谢，而肿瘤状态时CEA则进入血和淋巴循环，除结肠癌CEA升高外，还多见于胰腺癌、乳腺癌、小细胞及非小细胞肺癌、甲状腺髓样癌及某些非癌患者[1，2]。CEA升高程度与肺癌的广泛程度相关，血清CEA水平的动态变化，可以反映患者的治疗效果。CEA检测在肿瘤诊断、鉴别肿瘤良恶性、疗效评价、预测复发等方面有一定的临床应用价值。本研究表明肺癌CEA水平明显高于肺良性疾病，且在肺腺癌中的阳性率达57.9%，但在其他组织类型肺癌中的阳性率不高(28.5%～37.9%)，TNM分期越高血清CEA水平表达越高(达58.3%)。因此CEA可作为肺腺癌的特异性标志物。

CA125为一种黏液性糖蛋白，半衰期为4.8 d，由于其广泛分布于输卵管内皮及子宫、宫颈内膜，故最初发现在卵巢癌患者中有明显的增高，是上皮性卵巢癌和子宫内膜癌的标志物，后来发现在肺癌患者血清 CA125也有较高阳性率，且由于其半衰期较短，代谢很快，因此所测结果可反映肿瘤的近期变化状态。Lee等[3]发现 CA125 在肺癌中的阳性率为52%，在非小细胞肺癌患者中升高明显，尤其见于晚期患者[4]，所以CA125与肺癌的发生和预后有关，因此已作为肺癌的肿瘤标志物。本文研究表明肺癌CA125水平明显高于肺良性疾病，在不同组织类型肺癌中肺腺癌的阳性率为52.6%，高于鳞癌和小细胞癌，说明了其在肺癌的诊断上具有一定的应用价值。

细胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)目前被认为是对非小细胞肺癌(NSCLC)最具有价值的血清肿瘤标志物。 CYFRA21-1是细胞角蛋白19的可溶性片段，是形成上皮细胞的结构蛋白之一中间丝的亚单位，是角蛋白家族中最小的成员，其广泛分布在正常组织表面，如层状或鳞状上皮中。当细胞死亡时它以溶解片段的形式释放于血液中，在恶性上皮细胞中，当上皮细胞转化为肿瘤细胞时，激活的蛋白酶加速了细胞的降解，使得大量细胞角蛋白片段释放入血，其含量有不同程度的提高，其可溶性片段可与两株单克隆抗体KS19.1和BM19.21特异性结合，故称为CYFRA21-1[5]。在各类NSCLC中，其阳性检出率为50%～85%[6]，尤其对鳞癌的诊断有较高的敏感性。本文中CYFRA21-1在肺癌中的阳性率可达46.1%以上，且在不同临床分期肺癌中的差异具有显著性(P<0.05),而在不同组织类型肺癌中，尤其对于鳞癌的阳性率高达68.9%，明显优于其它肿瘤标志物。

神经元特异性烯醇化酶(NSE)是一种糖酵解酶，存在于中枢、周围神经组织和神经外胚层起源的恶性肿瘤中。小细胞肺癌(SCLC)是一种神经内分泌起源的肿瘤，NSE目前被认为是SCLC的最敏感、最特异的标志物[7]，据 Holdenrieder等[8]研究表明，在小细胞肺癌患者中血清 NSE 升高的比例为 93.9%，这表明NSE对小细胞肺癌有较高的灵敏度，在小细胞肺癌诊疗方面优于其他肿瘤标志物，而对鳞癌和腺癌敏感性低。本文显示NSE在肺癌中的阳性率为48.3%以上，而在不同组织类型肺癌中，小细胞肺癌的阳性率为61.5%，明显高于其他病理类型，由此可作为小细胞肺癌特异性标志物。

综上所述，四项肿瘤标志物在肺癌中都有增高，但不同的肿瘤标志物在不同组织类型和分期肺癌中的表达水平是不同的，单项检测其阳性率均较低，CEA主要对肺腺癌阳性率较高，CA125在肺癌的诊断上有较高的应用价值，可反映肿瘤的近期变化状态， CYFRA21-1对肺鳞癌诊断价值高，而NSE则对小细胞肺癌敏感。目前在对肺癌的检测中不应以单一的方法来进行，最好能多项同时检测，虽然单一肿瘤标志物检测对肺癌具有一定的特异性，但灵敏度及阳性检出率不高，而联合检测则具有较高阳性检出率，研究也表明联合检测与单一检测敏感度与阳性检出率比较具有显著性差异，这说明联合检测肿瘤标志物可以提高诊断的特异性及灵敏度，能够显著提高临床诊断率，对于肺癌的早期诊断、早期治疗，具有非常重要的临床意义。此外，多项同时检测，不仅对肺癌与肺良性疾病的鉴别有帮助，而且对肺癌的分型也提供了一定的实验室依据，同时我们还应看到由于目前常用的肿瘤标志物不仅存在于肿瘤中，在一些良性疾病及炎症反应中也可升高，因此在诊断肿瘤时不能单凭某项指标的升高就做出肿瘤的诊断，临床上还应结合病理学，影像学等手段综合考虑，才能减少误诊和漏诊，从而提高对肿瘤诊断的准确性。

1 Molina R,Filella X,Auge JM,et al.Tumour markers(CEA,CA125,CYFRA21-1,SCC and NSE) in patients with non-small cell lung cancer as an aid in histological diagnosis and prognosis.Comparison with the main clinical and pathological prognostic factors.Tumour Biol,2003,24: 209-218.

2 Bekci TT,Senol T,Maden E.The efficacy of serum carcinoembryonic antigen (CEA),cancer antigen 125(CA125),carbohydrate antigen 19-9(CA19-9),carbohydrate antigen 15-3(CA15-3),alpha-fetoprotein(AFP) and human chorionic gonadotropin (hCG) levels in determining the malignancy of solitary pulmonary nodules.J Int Med Res,2009,37: 438-445.

3 Lee G,Ge B,Huang TK,et al.Positive identification of CA215 Pan cancer biomarker from serum specimens of cancer patients.Cancer Biomark,2010,6:111-117.

4 Nunez GR,Ito C,Del Giglio A.Increased serum CA125 levels in patients with lung cancer post thoracotomy.South Med J,2009,102:427.

5 Takei Y,Minato K,Tsuchiya S,et al.CYFRA21-1: An indicator of survival and therapeutic effect in lung cancer.Oncology,1997,54:43247.

6 王吉耀主编.循证医学与临床实践.第1版.北京:科学出版社,2006.14-22.

7 Zweig H M,Campbell G.Receive-operating characteristic plots a fundamental evaluation tool in clinical medicine.Clin Chem,1993.39: 561.

8 Holdenrieder S,Von Pawel J,Duell T,et al.Clinical relevance of thymidine kinase for the diagnosis,therapy monitoring and prognosis of non-operable lung cancer.Anticancer Res,2010,30:1855-1862.

10.3969/j.issn.1002-7386.2014.05.022

050081 石家庄市，中国人民解放军白求恩国际和平医院核医学科(洪军)；武警河北省总队医院(孙爱军)

R 734.2

A

1002-7386(2014)05-0697-03

2013-12-11)