加味黄芪桂枝五物汤熏洗防治希罗达相关性手足综合征的疗效观察

黄 琳 李 彬 胡作为

武汉市第一医院肿瘤科，武汉 430022

手足综合征(hand-foot syndrome，HFS)又称掌跖感觉丧失性红斑，是使用5-氟尿嘧啶(5-Fu)及其衍生物和阿霉素化疗时所发生的一种不良反应。其临床表现主要为指(趾)热、痛、红斑性肿胀，严重者发展至脱屑、溃疡和剧烈疼痛，影响日常生活。目前对于HFS尚无公认的标准防治措施。笔者所在科室利用中药煎液熏洗防治希罗达相关性手足综合征取得了较好的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

50例患者均为诊断明确的恶性肿瘤患者，随机分为两组。治疗组26例，其中男14例，女12例；中位年龄59岁；转移性结直肠癌11例，转移性乳腺癌9例，转移性胃癌2例，胰腺癌1例，结直肠癌术后辅助治疗3例。对照组24例，其中男11例，女13例；中位年龄61岁；转移性结直肠癌12例，转移性乳腺癌6例，转移性胃癌3例，转移性肝癌1例，结直肠癌术后辅助治疗2例。两组患者在性别、年龄、肿瘤类型、病情程度方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法

50例患者选择以希罗达为主的化疗方案。希罗达单药化疗时用量为1 250 mg/m2，每日2次，d1～14，口服，21 d为1周期。联合化疗时用量为1 000 mg/m2，每日2次，d1～14，口服，21 d为1个周期。联合化疗方案：结直肠癌、胃癌联合奥沙利铂或伊利替康，乳腺癌联合紫杉醇或吉西他滨。对照组常规化疗，治疗组在化疗开始时给予加味黄芪桂枝汤。药用：黄芪20 g，桂枝15 g，当归15 g，海风藤15 g，红花5 g，赤芍 10 g，白芍 10 g。煎液熏、泡洗双手双足，每日1次，每次30 min。中药熏洗直到停用希罗达后7 d。化疗前检查血常规、肝肾功能、心电图等基本正常，KPS评分≥70分。

HFS分级标准[1]：Ⅰ级表现为手足色素沉着，感觉异常、发红，无疼痛感，不影响日常生活；Ⅱ级表现为手足皮肤肿胀、红斑，伴疼痛，影响日常生活；Ⅲ级表现为手足皮肤脱屑、水疱、溃疡伴疼痛，无法进行日常生活。

1.3 统计学处理

采用SPSS 10.0统计软件，两组率的比较用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

50例患者均接受2～8个周期的希罗达化疗。HFS出现的中位时间是第2周期。治疗组HFS的发生率为11.5%，26例患者中，3例发生Ⅰ级HFS；其余23例中，21例只有轻微手掌发红的现象，余无明显不适，2例无任何手足变化。所有患者均足量的完成了希罗达的预期治疗，没有因出现严重HFS而减量或停药的现象。对照组HFS的发生率为45.8%，其中Ⅲ级3例，主要表现为湿性脱屑、水泡、血泡、疼痛严重，其余为Ⅰ～Ⅱ级。本组研究中HFS的发生与年龄、肿瘤类型、是否联合化疗、联合化疗方案无关。见表1。

表1 两组化疗后发生HFS情况比较(例，%)

3 讨论

希罗达是一种新型口服型氟嘧啶氨基甲酸酯盐，是5-Fu前体药物，对肿瘤细胞具有高度选择性，在胃肠道以原药形式快速吸收，在肝脏和肿瘤组织内被代谢为有抗肿瘤活性的5-Fu。持续高浓度的5-Fu选择性作用于高表达胸腺嘧啶磷酸化酶的肿瘤部位，避免了误伤正常组织，保护了其他正常器官功能，可提高肿瘤治疗的有效率，延长中位生存期，同时明显降低Ⅲ、Ⅳ度的血液学毒性，却提高了黏膜损伤和HFS的发生率[2-3]，国外报道[4]其总发生率为44%～56%，国内报道[5]为43%，为其剂量限制性毒性之一。它虽不会危及生命，但导致的疼痛和虚弱状况等使患者被迫减量或停药，影响疗效。HFS多具有自限性，但再次给药后会再次出现，因此预防、减轻HFS的发生及程度对于希罗达化疗的完成尤为重要。

关于HFS发病的确切机制尚不明确，其可能机制有：①与环加氧酶(COX-2)过度表达有关；②与TP酶高表达或者DPD酶低表达或活性降低有关；③与希罗达的代谢产物有关；④与手和足部的血运丰富及局部压力、温度较高有关[6]。由于对HFS的发生机制尚不清楚，国内外医师均无标准的预防和治疗手段。主要治疗措施有：①减小药物剂量或停药；②COX-2抑制剂；③口服大剂量维生素B6；④保持皮肤湿润、避免摩擦，应用二甲基亚矾、激素类外用药物。但尚缺乏随机、多中心、前瞻性的研究对此进行支持。而且王涛等[7]研究发现，使用维生素B6并不能防治服用希罗达引起HFS的发生。

国内曾有学者用口服中药防治HFS，并取得了明显的效果[8-11]。考虑到化疗时患者可能会出现恶心、呕吐、食欲下降、大便溏泻、疲乏无力等不良反应，加之中药特殊的气味，可能会加重患者的恶心、呕吐等症状，故本研究采用中药熏洗的方法。本研究初步显示，HFS发生率为11.5%，明显低于国内外相关报道。说明中药熏洗可以提高患者对希罗达的耐受性，预防HFS的发生，改善生活质量，保证化疗的效果。

中医药在肿瘤的综合治疗中占有重要的位置，尤其在减轻放化疗毒副作用，改善生活质量等方面应用广泛。HFS主要表现为手足麻木、感觉迟钝、色素沉着、皮肤红肿或红斑，严重者可有水泡、脱屑、脱皮或严重的疼痛。《素问·太阴阳明论》：“四肢皆禀气于胃，而不得至经，必因于脾，乃得禀也。”根据其临床表现，辨证当属气血亏虚，营卫失和，血行涩滞，筋脉失养所致。化疗后脾胃损伤，气血生化乏源，阴血不足，脉道空虚，血不养荣则肌肤麻木、感觉迟钝；肾中阳气虚，机体失于温煦，气血推动无力，瘀血内停，毒瘀互结，卫外不固，营阴外泄则见肿胀、红斑、水泡甚至血泡。基于以上病机，笔者应用黄芪桂枝五物汤加味进行防治。黄芪补气升阳，善走肌表，鼓舞卫气以畅血行；桂枝温经通阳，振奋气血，透达营卫，活血通经；海风藤祛风通络；白芍养血和营，行血宣痹；赤芍、当归、红花活血化瘀、通络养血。诸药相配益气温阳，调和营卫，通脉利痹。

本组研究显示，通过中药熏洗使HFS的发生率降低，患者对希罗达的耐受性增加，临床应用更安全，但尚处于小样本、非随机、单中心的研究阶段，因此值得进一步探讨和推广。

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[3] No authors listed.Toxicity of fluorouracil in patients with advanced coleorectal cancer：effect of administration schedule and prognostic factors.Meta analysis group in cancer[J].J Clin Oncol，1998，16(11)：3537-3541.

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