胰升血糖素样肽-1类似物治疗糖尿病的临床研究进展＊

皮 艳 综述，谭兴容 审校（重庆市第九人民医院内分泌科 400700）

基于胰升血糖素样肽-1（GLP-1）而开发的多种药品，具有促进胰岛素释放、延缓胃排空和降低食欲等生理作用，在降低血糖的同时不会增加体质量，且可在改善胰岛细胞功能和增加胰岛素敏感性方面发挥作用，为糖尿病治疗提供新途径。

1 GLP-1分布

GLP-1通过与细胞表面特异性受体结合而发挥作用。GLP-1受体在胰腺中分布于β细胞、α细胞、δ细胞，此外，还广泛分布于心脏、中枢神经系统、肾、肺、胃、肠、垂体以及腹部迷走神经传入纤维的神经节，产生降糖以外的多种生理作用［1］。

2 GLP-1类似物

由于二肽基肽酶-Ⅳ（DPP-Ⅳ）可迅速降解GLP-1，使天然GLP-1体内半衰期（t1／2）不足2min。因此，研究重点是开发长效GLP-1类似物或DPP-Ⅳ活性抑制剂。目前开发的GLP-1类似物分两大类，一类以Exendin-4为基础结构（如艾塞那肽、利西那肽），另一类以人GLP-1为基础结构（如利拉鲁肽、阿必鲁肽）。

2.1 艾塞那肽（Exenatide）及其长效剂型Exendin-4是从赫拉毒蜥唾液腺分离得到的天然GLP-1，人工合成的Exendin-4命名为艾塞那肽，商品名百泌达（Byetta），为短效剂型，需1天2次皮下注射。药代动力学研究表明，艾塞那肽皮下注射后2 h达到血浆峰值浓度，血浆t1／2为3～4h，降血糖作用超过8h。

为期3年的延长研究发现，Byetta降低糖化血红蛋白（HbA1c）的效果良好（46%患者HbA1c小于7%），显著降低空腹血糖（FPG）（平均23.5mg／dL）及体质量（平均5.3kg），改善血脂代谢，三酰甘油水平降低（TG）12%，高密度脂蛋白（HDL）水平升高24%，改善肝功能（41%患者丙氨酸氨基转氨酶降至正常）。交叉对照试验表明，Byetta在降低HbA1c方面与甘精胰岛素相当；但是Byetta减轻体质量（平均2.3kg），甘精胰岛素则引起体质量增加（平均1.8kg）。此外，多项研究表明，Byetta显著改善胰岛β细胞功能，增加胰岛素分泌［2］。

Byetta最常见的不良反应为轻到中度的胃肠道反应，治疗初期常见，随着使用时间延长而显著降低。Byetta是否诱发胰腺炎尚有争议。28 000例患者的大样本分析显示，与二甲双胍或磺脲类相比，Byetta治疗患者胰腺炎发病风险没有明显升高［3］。一些回顾性分析也得出类似结论。尽管如此，美国食品和药物管理局仍要求Byetta制造企业在药物说明书增加相应警告信息［4］。

Bydureon是艾塞那肽的长效缓释剂型，仅需每周1次皮下注射。Ⅲ期临床研究为DURATION系列研究，DURATION-1研究显示，与短效剂型Byetta相比，治疗30周后，Bydureon更能显著降低HbA1c（1.5%vs.1.9%），FPG、总胆固醇和低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C）水平降低更多，对胃排空、餐后血糖等影响较小，两者降低体质量作用类似（3.7kg vs.3.6kg）；延长治疗至52周，持续应用Bydureon或30周后转为应用Bydureon的患者，HbA1c、收缩压、LDL-C及总胆固醇均得到进一步降低。DURATION-5研究得出了类似结论［5］。

DURATION-2研究表明，在二甲双胍治疗的基础上加用Bydureon，降低HbA1c的作用优于加用西他列汀、吡格列酮（分别为-1.7%vs.-0.98%和-1.42%）［6］。DURATION-3研究显示，在使用最大耐受量的口服降糖药治疗3个月后血糖未达标的患者，加用Bydureon比甘精胰岛素可更有效地降低HbA1c（-1.5%vs.-1.3%），低血糖发生率更低，且伴有体质量下降（平均-2.6kg）［7］。同样治疗方案延长治疗至84周的结果显示，Bydureon组HbA1c降低幅度更大（-1.2%vs.-1.0%），达到HbA1c≤6.5%的患者比例更高（31.3%vs.20.2%），减重作用得到保持（-2.1kg vs.+2.4kg），低血糖发生率更低（24%vs.54%）。

DURATION-4研究［8］将基础治疗（饮食调节和锻炼）后血糖控制不佳的2型糖尿病（T2DM）患者，随机分为Bydureon（2 mg皮下注射，1周1次）+安慰剂组、二甲双胍（2 000mg／d）+安慰剂组、匹格列酮（45mg／d）+安慰剂组以及西格列汀（100 mg／d）+安慰剂组，治疗26周，结果表明Bydureon在降低HbA1c水平上劣于吡格列酮，与二甲双胍相当，优于西格列汀，但Bydureon能减轻患者体质量，且不增加低血糖风险。

长达52周的一项研究表明，Bydureon能够持续控制血糖，48%患者达到HbA1c小于7.0%，且能降低心血管并发症发生率，改善血压及脂代谢。Cui等［2］研究了Bydureon在中国T2DM患者体内的药物动力学、安全性、有效性，结果显示Bydureon在改善血糖控制、降低体质量方面的效果良好，得到了与其他种族人群类似的研究结果。

2.2 利拉鲁肽（Liraglutide）利拉鲁肽是人GLP-1的酰化物。药物代谢动力学研究显示，皮下注射利拉鲁肽后9～12h可达到血浆峰值浓度，血浆t1／2为11～15h［9-10］。

Ⅲ期研究（LEAD 1-5）［11-15］对比了利拉鲁肽单药治疗以及与一种或两种口服降糖药（二甲双胍、磺脲类及噻唑烷二酮类）联合治疗的效果，主要终点指标均为HbA1c水平。结果表明，不管是单药治疗组还是联合治疗组，HbA1c均显著下降约1%；与安慰剂组相比，利拉鲁肽组患者的体质量均明显减轻；利拉鲁肽1.2mg或1.8mg治疗组患者的收缩压均有明显降低，利拉鲁肽1.8mg组的胰腺β细胞功能（HOMA-β指数）改善。

DURATION-6研究比较了利拉鲁肽（1.8mg，每日2次）和艾塞那肽（2mg，1周1次）对经过最大耐受剂量的二甲双胍和（或）磺脲类降糖药治疗后血糖仍控制不佳的T2DM患者治疗26周的疗效，结果显示两组患者HbA1c水平下降差异无统计学意义（P＞0.05），但利拉鲁肽组有更多患者的HbA1c水平小于7.0%；两组均无严重低血糖，利拉鲁肽组消化道不良反应更常见（5.3%vs.2.6%）；两组不良反应发生率都随着时间推移而降低［16］。随后进行的14周扩展研究将艾塞那肽组转为利拉鲁肽治疗，并和持续利拉鲁肽治疗的效果进行了比较，结果表明艾塞那肽转为利拉鲁肽治疗后，患者血糖得到进一步改善，HbAlc下降0.32%（P＜0.01），FPG降低0.9mmol／L（P＜0.01），HOMA-β指数显著上升（14.5%）。冯凭［17］的研究表明，利拉鲁肽治疗3个月，患者平均HbA1c、FBG及餐后血糖显著降低，全天血糖谱明显改善，平均体质量下降8kg，无严重低血糖事件，认为利拉鲁肽在中国人群中仍是非常有效和安全的。

利拉鲁肽最常见的不良反应是恶心，随着用药时间的延长，恶心的发生率减少［16］。利拉鲁肽导致严重低血糖事件较为少见，仅见于联合应用格列苯脲的患者。

LEAD 1-5研究数据的综合分析表明［17］，8.6%的患者检出了抗利拉鲁肽抗体，LEAD-6［18］研究结果表明利拉鲁肽治疗26周后抗体生成率和抗体滴度水平均低于艾塞那肽。但上述两项研究的结果均显示抗体水平的差异对血糖及HbA1c控制并无显著影响。

2.3 利西那肽（Lixisenatide）利西那肽是通过对Exendin-4的C端赖氨酸残基修饰而合成的GLP-1类似物，研究表明仅需每日1次皮下注射即可有效控制血糖［19］。

GetGoal-Mono研究将利西那肽用于未接受过降血糖治疗的T2DM患者，结果显示，与安慰剂组相比，两组利西那肽剂量调整组HbA1c水平均明显低于安慰剂组，达到小于6.5%或7.0%的患者比例也显著高于安慰剂组（P＜0.05）；症状性低血糖发生率差异无统计学意义（在利西那肽和安慰剂组中分别为1.7%和1.6%，P＞0.05）；严重不良事件数量显著低于安慰剂组（利西那肽治疗组仅发生1例，安慰剂组现5例，P＜0.05）［20］。GetGoal-L-Asia研究显示治疗24周后，利西那肽组HbA1c水平较安慰剂组降低0.88%，达到小于7.0%（35.6%vs.5.2%）或小于、等于6.5%的患者比例（17.8%vs.1.3%）均显著提高；餐后2h血糖和血糖波动幅度、平均7点自测血糖及FPG水平均显著改善；患者对利西那肽的耐受性与安慰剂相当，严重不良事件发生风险无明显差异，但利西那肽组中因不良反应停药者的比例高于安慰剂组（9.1%vs.3.2%），以胃肠道不适为主；无严重低血糖的发生［21］。

GetGoal-X研究比较了利西那肽（20μg，皮下注射，1日1次）和Byetta（10μg，皮下注射，1日2次）用于二甲双胍未能充分控制T2DM患者的疗效和安全性，结果表明，两者降低HbA1c的效果（-0.79%vs.-0.96%）、HbA1c小于7.0%的比例以及改善FPU的效果相当，均可导致体质量下降，不良事件发生率相当（2.8%vs.2.2%），利西那肽症状性低血糖发生率显著低于Byetta。GetGoal-M研究分析了利西那肽（20μg，皮下注射，一日一次，早上或晚上注射）用于二甲双胍未能充分控制的T2DM患者的疗效和安全性，结果表明，与安慰剂相比，利西那肽20μg早上或者晚上注射一次能均够显著降低HbA1c，分别为（-0.9%vs.-0.4%，-0.8%vs.-0.4%，P＜0.05），体质量的下降程度差异无统计学意义，不良事件发生率无统计学差异（69.4%vs.60.0%，P＞0.05），症状性低血糖发生率显著高于安慰剂组，但无严重低血糖事件的发生［22］。

2.4 其他GLP-1类似物已完成的3项阿必鲁肽（Albiglutide）Ⅲ期临床试验结果显示，阿必鲁肽降低HbA1c的疗效逊于利拉鲁肽，与吡格列酮相当，优于西格列汀以及格列苯脲，但胃肠道事件发生比例更高。此外，还有多种GLP-1类似物处于临床前期研究中，如艾塞那肽超长效剂型VRS-859（exenati-de-XTEN）、NN-9535（semaglut ide）及LY2428757等。

3 小 结

GLP-1类似物治疗糖尿病的有效性已得到临床研究证实，目前，美国内分泌医师协会（AACE）将已上市的DPP-Ⅳ抑制剂、GLP-1类似物列为一线备选药物。但是，其安全性，如诱发胰腺炎、肝肾损害、致癌性等，及在特殊群体中的应用，如肝肾损耗患者、高龄患者、孕妇，还需更大样本、持续时间更长的随机对照临床试验加以证实。

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