脑静脉系统血栓形成的治疗进展

薛 飞，陈 彦（.江苏省江阴市中医院，江苏 江阴 4400；.江苏省人民医院，江苏 南京 009）

颅内静脉窦及脑静脉血栓形成是一组由于多种病因导致的脑静脉系统血管病，统称脑静脉系统血栓（Cerebral venous thrombosis，CVT）。与动脉血栓相比，CVT的发病率相对较低，年发病率大约为5/100万，约占所有卒中的0.5%～1%[1]。CVT是一种不常见的卒中类型，其危险因素具有多样性，病因复杂，临床症状缺乏特异性。目前对CVT的治疗主要有抗凝及血管内治疗等手段。本文分析国内外近年来的相关文献，对CVT的治疗进行阐述。

1 抗凝治疗

CVT在诊断时常存在脑梗死伴出血转化或脑出血，使CVT治疗方案的选择更加复杂，因此对抗凝治疗一直存有争议。Medel等指出[2]：抗凝治疗是初始CVT的首选治疗措施，即使发生了颅内静脉性梗死。急性期抗凝治疗的理论基础是：预防血栓增长、促进血管再通、降低毛细血管压力、改善侧枝循环以及预防深静脉血栓或肺栓塞。

早先两项随机对照试验共纳入79例患者，均选择经造影剂强化成像检查确诊的CVT患者中采用抗凝治疗和安慰剂进行比较。Einhäupl等纳入病例20例（此试验预期纳入病例60例，因有治疗获益而在纳入20例时被提前终止），在3个月时，肝素组10例患者中，8例完全恢复，2例有轻度神经功能缺失。安慰剂组10例患者中，3个月时1例完全恢复，6例有轻度神经功能缺失，3例死亡[3]。其中安慰剂组中发生脑出血2例，未经证实的肺栓塞1例，肝素治疗组患者未发生脑出血。De Bruijn等的研究共纳入病例59例，采用皮下注射低分子肝素治疗和安慰剂进行了比较，疗程为3周，低分子肝素组的患者再接受3个月的口服抗凝治疗[4]。在治疗3个月时，13%的低分子肝素组患者的预后不良，而安慰剂组为21%。低分子肝素组有1例非致命性脑出血，安慰剂组有1例致命的未被证实的肺栓塞。

目前为止最大规模前瞻性研究为ISCVT，纳入来自21个国家89个中心的624例病例[5]。83%病例初始治疗为抗凝，其中完全恢复占79%，轻-中度残疾为10.4%，重度残疾为2.2%，16个月死亡率为8.3%。ISCVT研究证实了肝素的作用，并指出低分子肝素的有效性和安全性要优于普通肝素。Misra等最近发表的一项随机对照试验也证实低分子肝素疗效优于普通肝素[6]。该试验纳入经磁共振静脉血管成像确诊的CVT病例66例，分为低分子肝素组（34例）与普通肝素组（32例），治疗14 d后改口服抗凝治疗。肝素组死亡6例，3个月后，低分子肝素组30例完全恢复，高于普通肝素组的20例。

目前关于抗凝治疗的预后和出血并发症的随机对照试验的资料和观察性资料支持抗凝在CVT治疗中起到一定作用，无论是否存在治疗前脑出血。目前没有研究有足够的未接受抗凝治疗的患者例数来合理推断抗凝与预后之间的关系。如果给予抗凝治疗，没有足够证据支持在CVT患者中应用以调整剂量的普通肝素或低分子肝素在预后方面存在差异[7]。

2 血管内治疗

尽管多数CVT患者接受抗凝治疗可以恢复，但是在抗凝治疗下仍有9%～13%的患者预后不良，即使在肝素治疗期间也会恶化。单纯抗凝治疗下CVT部分或完全再通率为47%～100%[8-12]。随着介入神经放射学的发展，血管内介入治疗已经成为CVT治疗的重要措施之一，主要包括：直接导管溶栓、机械性取栓/溶栓、血管成形术等。血管内介入治疗还没有得到与抗凝治疗相比较的大规模随机对照试验结果的支持。

2.1 直接导管溶栓：经颈静脉或股静脉将微导管导入血栓部位，将溶栓药物尿激酶或重组组织型纤溶酶原激活剂直接注入血栓，观察血栓溶解情况，不断将导丝向前推进，直至血栓部分或完全再通。经导管溶栓不但提高了局部溶栓药物的浓度，并且通过脉冲式注射，增加了血栓与药物的接触面积，减少溶栓药物的用量，提高了再通率。单纯经静脉溶栓再通率可达63%以上[13]。

Wasay等于2001年进行了一项回顾性研究，比较肝素全身抗凝和尿激酶局部溶栓的效果，每组20例患者，其中溶栓组有2例（10%）患者出现出血并发症（其中1例患者为硬膜下血肿，另1例为腹膜后出血），肝素抗凝组无出血病例，但是有3例患者分别出现了脑积水、癫痫、视神经乳头水肿症状；2组患者均没有死亡病例，出院3个月内溶栓组有1例复发，抗凝组有3例复发[14]。最后的结论是，静脉窦血栓患者局部尿激酶溶栓较肝素全身抗凝治疗可能更加有效，但有增加出血的危险。Kumar等对19例患者进行了局部尿激酶溶栓治疗，15例患者恢复良好，临床症状完全消失或者遗留轻微症状，3例死亡，1例留有严重症状，最后得到的结论是：尿激酶局部溶栓对静脉窦血栓患者是安全有效的治疗方法。

美国的一项回顾性多中心CVT研究中，182例患者中的27例（15%） 接受了血管内溶栓治疗。10例患者正在接受同期抗凝治疗。26例（96%）获得血管再通，4例发生颅内出血，1例（4%）患者死亡。一项对包括169例局部溶栓治疗的CVT患者的系统性回顾显示严重CVT患者可能从治疗中获益，提示局部溶栓治疗能降低危重CVT患者的病死率。溶栓后17%的患者发生脑出血，与5%的患者病情恶化有关[15]。

由于并发出血风险，目前很难评价局部溶栓在CVT治疗中的利弊。目前仍存在以下问题：大部分患者早期症状隐匿，病程长，错过最佳溶栓时间；局部溶栓治疗并发出血的风险高，特别是对于治疗前就有出血的患者，尚没有切实的证据证明局部溶栓的临床预后结果是好的；局部溶栓患者的适应证、禁忌证、溶栓最优时间等目前还不清楚，最佳溶栓药物、剂量、给药方式没有达成共识。一项旨在比较抗凝治疗和血管内溶栓的益处的随机临床试验（Thrombolysis Or Anticoagulation for Cerebral Venous Thrombosis，TO-ACT Trial） 正在进行之中。TO-ACT的结果可能有助于改进CVT患者的急性期处理。

2.2 机械取栓/溶栓术：机械取栓/溶栓术是利用微导丝、微圈套器或者球囊机械性破坏血栓，增加血栓与尿激酶或重组组织型纤溶酶原激活剂等溶栓药物的接触面积，局部增加药物浓度，提高溶栓效率，增加静脉窦主干的再通率，多用于血栓形成时间较长，单纯尿激酶溶栓效果不显著或因伴有颅内出血，严格限制尿激酶使用的患者。应用机械碎栓可以延长治疗的时间窗，缩短溶栓时间，扩大适应证，与单纯溶栓相比还能降低出血风险。

2.2.1 导管血栓去除术：对局部应用溶栓药后仍持续存在的广泛血栓患者，可以考虑采用流变导管血栓去除术。Angio Jet装置采用通过高速生理盐水喷头的文丘里效应而发生在导管头端的流体动力学溶栓作用。Merci取栓装置也已经被用于去除脑静脉系统的血栓。此技术也需要将导管直接送到静脉窦。将小螺旋形装置送出导管头端并被推送进血栓内，然后缓慢地与附着的血栓一起被拉回到导管内。为了避免损伤静脉窦壁或窦内小梁，可以先用此装置行部分再通，随后再进行溶栓[16]。Penumbra系统是新一代神经系统血栓去除装置，能起到去除和抽吸急性血凝块的作用。关于其治疗效果目前仅有经验性的证据[17]。

2.2.2 球囊辅助的取栓和溶栓：尽管使用全身性溶栓或对血凝块行机械性破碎和直接注射溶栓药物，但是静脉窦血栓可能仍持续存在。因为在溶栓前可以用球囊做部分性血栓去除术，球囊充盈后可以减少溶栓药物的流失而潜在地减少所需要的溶栓药物剂量、降低出血的发生率以及缩短操作时间，所以球囊辅助的溶栓或许更有效[18-22]。

Borhani Haghighi等回顾分析了从1990年～2012年所有机械血栓清除术包括血液流变溶栓病例共64例，包括：Angio Jet装置46.9%，Penumbra系统4.7%，Fogarty导管1.6%，与微圈套3.1%，球囊成形未置入支架18.7%，球囊成形置入支架4.7%[23]。9例（16.1%）例死亡。在最近的后续随访中，40例（62.5%）患者无后遗症或轻微的残疾，7例（10.9%）例严重残疾。与ISCVT研究结果相比，考虑到机械血栓清除术病例存在选择偏倚，结论是仍需多中心、大规模的随机临床试验来比较血管内溶栓和机械血栓清除与抗凝治疗的效果。

2.3 血管内成形术：对于各种病因所致的局限性静脉窦狭窄和对尿激酶不敏感的局限性陈旧性血栓形成患者，支架辅助静脉窦成形术能起到立竿见影的效果，国外多项报道静脉窦内支架置入术能够迅速使闭塞管腔血流恢复通畅。静脉窦内支架置入术的关键是术前必须证实颅内压升高是否由局限性静脉窦狭窄所致。局限性狭窄静脉窦两侧压力差超过15 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa）的患者，需考虑进行支架置入术[24]。后需再次造影复查以观察静脉窦管腔恢复通畅情况。由于静脉窦内血流缓慢，加上血栓后静脉窦壁内皮细胞损伤，支架置入后易发生支架内血栓形成，导致静脉窦再狭窄或闭塞，因此术后必须严格长时间抗凝和抗血小板治疗，同时积极寻找和治疗原发病[25]。

这些直接窦内溶栓技术和机械性治疗方法的应用仅得到个案报道和小规模病例报道的支持。如果在应用抗凝治疗的情况下仍发生临床恶化，或患者出现常规治疗方法无效的因静脉梗死或脑出血的占位效应导致的颅内压增高，那么可以考虑这些介入治疗技术。

3 手术治疗

由于CVT血管内治疗方法的进展，外科手术所起的作用已经越来越局限。少有需要行外科手术血栓切除，但如果经内科治疗仍有严重的神经系统功能恶化发生，可以考虑外科手术。如果大的静脉性梗死导致明显的颅内压增高时，则需开颅减压术作为挽救生命的措施。同样，如果大的血肿伴有进行性或严重的神经系统功能缺失，可能需要考虑行血肿清除术。

近年来，对CVT的病理生理研究已经取得了重要的进展，对CVT的诊断和治疗技术正处在不断演变和完善过程中，多途径联合血管内治疗具有良好的前景。但是目前大多数CVT治疗文献仍然是描述性的，仍有很多问题亟待解决。究竟应实行多长时间的抗凝治疗，如果抗凝治疗无效，何时是进行介入治疗的最佳时机，何时终止血管内溶栓治疗。大部分学者认为，为尽量减低出血并发症，一旦实现闭塞静脉窦的部分再通，即停止溶栓，改用长期抗凝治疗。但抗凝治疗需持续多长时间，以及其远期疗效均缺少报道。脑静脉窦再通以及临床症状缓解后如何有效预防复发，目前多数临床医生趋向于口服抗凝治疗3～6个月，但也有研究表明，CVT患者最常见的复发在1年内，因此适当延长抗凝时间是必要的[26]。延长抗凝时间的适应证、延长时间、长期抗凝的安全性等问题目前尚缺乏相关评价。今后有必要进一步加强这些问题的循证医学研究，为临床实践提供一套基于循证医学证据的标准诊疗方案。从而给CVT患者带来更好的预后。

[1] Stam J.Thrombosis of the cerebral veins and sinuses[J].N Engl J Med,2005,352(17):1791.

[2] Medel R,Monteith SJ,Crowely RW,et al.A review of therapeutic strategies for the management of cerebral venous sinus thrombosis[J].Neurosurg Focus,2009,27(5):6.

[3] Einhaupl KM,Villringer A,Meister W,et al.Heparin treatment in sinus venous thrombosis published correction appears in Lancet[J].Lancet,1991,33(3):597.

[4] Bruijn SF,Stam J.Randomized,placebo-controlled trial of anticoagulant treatment with low-molecular-weight heparin for cerebral sinus thrombosis[J].Stroke,1999,30(3):484.

[5] Ferro JM,Canhao P,Stam J,et al.Prognosis of cerebral vein and dural sinus thrombosis:results of the International Study on Cerebral Vein and Dural Sinus Thrombosis(ISCVT)[J].Stroke,2004,35(3):664.

[6] Misra U,Kalita J,Chandra S,et al.Low molecular weight heparin versus unfractionated heparin in cerebral venous sinus thrombosis:a randomised controlled trial[J].Eur J Neurol,2012,19(7):1030.

[7] Saposnik G,Barinagarrementeria F,Brown RD,et al.Diagnosis and management of cerebral venous thrombosis:a statement for healthcare professionals from the American Heart Association[J].Stroke,2011,42(4):1158.

[8] Favrole P,Guichard JP,Crassard I,et al.Diffusion weighted imaging of intravascular clots in cerebral venous thrombosis[J].Stroke,2004,35(1):99.

[9] Cakmak S,Derex L,Berruyer M,et al.Cerebral venous thrombosis:clinical outcome and systematic screening of prothrombotic factors[J].Neurology,2003,60(7):1175.

[10] Stolz E,Trittmacher S,Rahimi A,et al.In fl uence of recanalization on outcome in dural sinus thrombosis:a prospective study[J].Stroke,2004,35(2):544.

[11] Baumgartner RW,Studer A,Arnold M,et al.Recanalization of cerebral venous thrombosis[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,2003,74(4):459.

[12] Strupp M,Covi M,Seelos K,et al.Cerebral venous thrombosis:correlation between recanalization and clinical outcome[J].J Neurol,2002,24(8):1123.

[13] Kumar S,Rajshekher G,Reddy CR,et al.Intrasinus thrombolysis in cerebral venous sinus thrombosis:Single-center experience in 19 patients[J].Neurol India,2010,58(2):225.

[14] Wasay M,Bakshi R,Kojan S,et al.Nonrandomized comparison of local urokinase thrombolysis versus systemic heparin anticoagulation for superior sagittal sinus thrombosis[J].Stroke,2001,32(10):2310.

[15] Canhao P,Falcao F,Ferro JM.Thrombolytics for cerebral sinus thrombosis:a systematic review[J].Cerebrovasc Dis,2003,15(3):159.

[16] Bagley LJ,Hurst RW,Galetta S,et al.Use of a microsnare to aid direct thrombolytic therapy of dural sinus thrombosis[J].AJR Am J Roentgenol,1998,170(3):784.

[17] Choulakian A,Alexander MJ.Mechanical thrombectomy with the penumbra system for treatment of venous sinus thrombosis[J].J Neurointerv Surg,2010,2(2):153.

[18] Nael K,Fenchel M,Salamon N,et al.Three-dimensional cerebral contrast-enhanced magnetic resonance venography at 3.0 Tesla:initial results using highly accelerated parallel acquisition[J].Invest Radiol,2006,41(10):763.

[19] Messe SR,Sansing LH,Cucchiara BL,et al.Prophylactic antiepileptic drug use is associated with poor outcome following ICH[J].Neurocrit Care,2009,11(1):38.

[20] Tsai FY,Kostanian V,Rivera M,et al.Cerebral venous congestion as indication for thrombolytic treatment[J].Cardiovasc Intervent Radiol,2007,30(4):675.

[21] Chaloupka JC,Mangla S,Huddle DC.Use of mechanical thrombolysis via microballoon percutaneous transluminal angioplasty for the treatment of acute dural sinus thrombosis:case presentation and technical report[J].Neurosurgery,1999,45(3):650.

[22] Stam J,Majoie CB,Delden OM,et al.Endovascular thrombectomy and thrombolysis for severe cerebral sinus thrombosis:a prospective study[J].Stroke,2008,39(5):1487.

[23] Borhani A,Mahmoodi M,Edgell RC,et al.Mechanical thrombectomy for cerebral venous sinus thrombosis:a comprehensive literature review[J].Clin Appl Thromb Hemost,2013,34(1):7.

[24] 杨次文.国内脑静脉窦血栓形成诊治的进展[J].中国临床神经外科杂志,2007,12(9):573.

[25] 赵 林,李林芳,刘增品,等.颅内静脉窦狭窄及血栓形成的血管内治疗[J].脑与神经疾病杂志,2007,15(6):450.

[26] Breteau G,Mounier F,Godefroy O,et al.Cerebral venous thrombosis 3-year clinical outcome in 55 consecutive patients[J].J Neurol,2003,250(1):29.