法舒地尔在难治性高血压治疗中的应用

贺王伟，谢 强，李卫华，郭拥军，林开敏，姜 毅

0 引言

难治性高血压又称为顽固性高血压或高血压抵抗，是指在改善生活方式的基础上，应用了合理可耐受的足量3种或3种以上降压药物，其中包括了利尿剂，但血压仍未达标者，称为难治性高血压[1]。我国高血压患者基数大，目前估计至少有2亿[2]。按照目前报道的难治性高血压的发生率在5%左右，其总人数约1 000万[3]。这一部分高血压患者若血压得不到有效控制，将导致心、脑、肾等脏器的严重损害，不仅致残率、致死率高，而且严重消耗医疗资源，给社会和家庭造成沉重的负担。本研究旨在观察法舒地尔在难治性高血压患者中的作用，并探讨其机制，以便更好地指导临床实践。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2009年1月至2013年9月在我院高血压病门诊就诊的患者，在门诊仔细寻找可能导致血压控制不良的因素如不合理用药、药物干扰等，所有患者除行常规生化检查外，还行相关检查排除常见的继发性高血压。将其中符合难治性高血压诊断标准的患者收住入院。共收集患者68例，其中男40例，女28例。平均年龄62.4岁。合并糖尿病13例，冠心病20例，肾功能不全7例(肌酐133～256 μmol/L)，合并睡眠呼吸暂停者13例，具有紧张、焦虑、失眠等精神因素者13例。排除标准：假性难治性高血压；需要立即静脉应用降压药物的高血压急诊患者如高血压脑病、高血压导致的急性左心衰、主动脉夹层；严重肾功能不全(肌酐>256 μmol/L)。随机分为试验组34例和对照组34例。入院后均行24 h动态血压等检查。两组患者的基线特征差异无统计学意义，具有可比性。见表1、表2。

表1 入选时两组患者的基线情况(例)

表2 入院时两组患者的基础血压及年龄、体重等情况

1.2 治疗方法 所有患者入院后均进行高血压相关知识的宣传教育，并优化降压治疗措施。采取低盐饮食、严格控制体重、改善睡眠、减轻焦虑、鼓励适量活动等非药物治疗措施，并监督执行。降压药物种类仅限于2005年我国高血压病防治指南推荐的6类降压药物，即ACEI、ARB、β-受体阻滞剂、利尿剂、CCB、α-受体阻滞剂。对照组采用口服上述6类药物联合的个体化治疗。试验组除采用口服抗高血压药物治疗外，联合应用法舒地尔30 mg加入生理盐水100 mL，持续30 min静点，每日2次用药，共治疗2周，其间每天上午和下午、睡前各监测血压1次，并根据血压波动情况调整降压药物的剂量及种类。

1.3 观察指标 治疗2周后行24 h动态血压监测，比较两组患者24 h收缩压、舒张压、平均动脉压下降幅度，以及降压达标率、联合用药的种类、不良反应，见表3～表5。血压达标定义为：24 h平均血压<140/90 mmHg，糖尿病及肾功能不全患者<130/80 mmHg，65岁以上老年人<150/90 mmHg。

1.4 统计学方法 采用SPSS 19.0统计软件进行处理，计数资料比较采用χ2检验，计量资料比较采用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

治疗2周后，试验组与对照组比较，24 h收缩压[(141.91±16.36)mmHg vs (149.23±13.38)mmHg]、舒张压[(78.71±13.60)mmHg vs (86.94±11.72)mmHg]、平均动脉血压[(99.77±11.77)mmHg vs (107.71±9.31)mmHg]均下降明显，两组比较差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。试验组达标率显著高于对照组(70.6%vs 44.1%)，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。试验组在联合用药的平均数量上明显少于对照组(4.06±0.78 vs 4.44±0.56)，且用药5种以上患者明显减少，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。在整个治疗期间，两组之间不良反应发生率比较差异无统计学意义(32.4%vs 55.9%，P>0.05)，见表5。

表3 治疗结束时两组患者的血压控制情况(mmHg)

表4 治疗结束时两组患者的用药情况(例)

表5 两组不良反应发生情况比较(例)

3 讨论

有报道，难治性高血压的发病率为5%，这一数字在临床中还有可能被低估。而导致血压难以控制的原因众多，常见的原因：未发现的继发性高血压如原发性醛固酮增多症，有研究报道在难治性高血压患者中这一比例高达20%[4]；用药方案不合理，如未正确使用利尿剂；联用药物的种类及剂量不合适；同时使用了导致血压升高的药物如NSAIDs、激素等。除此之外，还应该考虑患者的精神心理因素如紧张、焦虑、失眠；伴随的疾病如糖尿病、睡眠呼吸暂停、肥胖等；以及不良的生活习惯如抽烟、睡眠颠倒、久坐不动等。但即便认真地评估和调整了患者上述可能导致血压难以控制的原因以外，仍有相当数量患者的血压不能控制达标。这部分患者将是潜在的心脑血管事件的高危人群，如何有效地控制这部分患者的血压是心血管内科医生十分棘手的问题。在临床实践中，通常联合应用ACEI、ARB、β-受体阻滞剂、利尿剂、CCB、α-受体阻滞剂。当然，最新的治疗观念认为上述的常用6类降压药物用至足量仍不达标的患者，还可以考虑联合应用螺内酯及中枢型降压药。甚至在这一部分患者尝试应用肾动脉周围神经消融术。除常规治疗外，应重视新型药物、新技术的开发和应用，以提高降压达标率，减少靶器官损害及并发症的发生。

Rho激酶是小分子三磷酸鸟苷(GTP)结合蛋白，属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族，分为RhoA、RhoB、RhoC[5]。Rho/Rho激酶信号通路在心血管系统疾病的病理生理过程中发挥着重要的作用。在血管内皮细胞功能的调节方面，激活Rho激酶降低了eNOS mRNA的稳定性，进而减少了NOS的表达[6]。Rho激酶抑制剂能够抑制ET-1的表达，从而降低自发性高血压大鼠的收缩压[7]。在小鼠缺血再灌注心肌模型中发现，Rho激酶参与了心肌细胞凋亡的过程，抑制Rho激酶则能显著减少缺血再灌注心肌的损伤[8]。而在慢性充血性心衰动物模型中发现，Rho/RhoA mRNA表达明显上调，应用Rho抑制剂后松弛了左室心肌，改善了心室充盈，从而改善了血流动力学[9]。在急性心梗后大鼠的研究中发现，Rho激酶抑制剂可能通过下调TGF-1和MMP-2的表达水平抑制心室重构的进程[10]。

法舒地尔是目前临床唯一的一种Rho激酶抑制剂，早在1986年就发现法舒地尔具有明显的抗血管痉挛作用，而且体外试验也证实其能够对抗由缩血管物质如血管紧张Ⅱ、去甲肾上腺素、ET-1、5-HT、前列腺素等引起的血管收缩，对血管平滑肌具有直接松弛作用[11]。除此之外，Rho/Rho激酶信号通道还能影响交感神经张力，参与血压调节，且该通路的激活在中枢神经调节中具有重要作用[12]。有报道认为，神经肽Y(NPY)和神经降压素(NT)的水平与高血压程度、脑血管病变之间存在一定的关系[13]，Rho/Rho激酶信号通道是否参与了这两种激素的表达，目前尚不清楚。

通过本研究可以看出，法舒地尔无论是在降压幅度，还是在达标率方面均明显优于对照组，尤其是在降低舒张压方面显示出了良好的疗效。除此之外，还显著减少了联合用药的种类，且不增加不良反应发生率。高血压主要由外周血管阻力增加，血管收缩性增强和血管壁重构引起。高血压患者应用Rho激酶抑制剂法舒地尔后，上肢血管的血流量增加,血管阻力减少[14]。其作用机制为法舒地尔作为Rho激酶抑制剂，通过阻断Rho激酶信号通道，从而抑制ET-1、血管紧张素Ⅱ等血管活性因子的缩血管效应，起到松弛血管平滑肌、减少外周血管阻力的作用，同时还能改善内皮细胞功能，促进NO释放。另外，通过阻断Rho/Rho激酶信号系统降低了交感神经张力，起到了中枢性降压作用。法舒地尔在发挥强大的扩血管效应的同时，能抑制血管纤维化、改善动脉血管及心室顺应性，具有一定的降低舒张压的优势，可作为难治性高血压治疗的重要辅助措施之一。

参考文献：

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