孟鲁司特对哮喘患者血清金属蛋白酶-9及其抑制剂-1水平的影响

李 军

0 引言

近年来，支气管哮喘(Bronchial asthma，BA)的发病率和死亡率在全球呈上升趋势，严重影响患者的身心健康，其临床诊治成为人们关注的热点[1-4]。支气管哮喘的临床诊治较为棘手，目前已被世界卫生组织列为四大顽症之一[5]。已有研究证实，基质金属蛋白酶-9(MMP-9)及其抑制剂-1(TIMP-1)在哮喘气道重塑过程中具有重要作用，孟鲁司特作为一种白三烯受体拮抗剂，已广泛应用于支气管哮喘的治疗中，但有关孟鲁司特对哮喘患者血清MMP-9和TIMP-1的影响报道较少[6]。本研究探讨孟鲁司特对哮喘患者的临床疗效及其对血清MMP-9及TIMP-1水平的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2012年8月至2013年8月在我院确诊为支气管哮喘的患者130例，所有患者符合哮喘的诊断标准[2]：①反复发作喘息、气急、胸闷或咳嗽，多与接触变应原、冷空气、物理、化学性刺激以及病毒性上呼吸道感染、运动等有关；②发作时在双肺可闻及散在或弥漫性、以呼气相为主的哮鸣音，呼气相延长；③上述症状和体征可经治疗缓解或自行缓解；④除外其他疾病所引起的喘息、气急、胸闷和咳嗽;⑤临床表现不典型者(如无明显喘息或体征)，应至少具备以下1项肺功能试验阳性：a.支气管激发试验或运动激发试验阳性；b.支气管舒张试验阳性，FEV1增加≥12%，且FEV1增加绝对值≥200 mL；c.呼气流量峰值(PEF)日内(或2周)变异率≥20%。符合1～4条或4、5条者，可以诊断为哮喘。排除：①近1个月经过任何治疗的患者；②呼吸系统其他疾病及严重的心、肝、脑和肾等重要脏器疾病。将130例患者采用随机数字法分为观察组(65例)和对照组(65例)。两组患者在性别构成、年龄、病程和咳嗽的严重程度等方面差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组患者的临床资料比较(例)

1.2 治疗方法 对照组采用长效的布地奈德雾化吸入、解痉平喘、祛痰药物等对症处理。观察组在治疗组的基础治疗上加用孟鲁司特片(商品名：顺尔宁，杭州默沙东公司，规格：10 mg×5片，批号：20110218)10 mg，1次/d，口服，连用2个月。两组治疗过程中出现哮喘复发者，可允许吸入短效β2受体激动剂。

1.3 观察指标 观察治疗2周后的临床有效率和PEF达预测值的百分比，观察咳嗽缓解(咳嗽次数减少50%及以上)及消失时间及治疗2个月后咳嗽复发率及血清MMP-9、TIMP-1水平和MMP-9/TIMP-1比值的变化。血清MMP-9和TIMP-1的测定采用晨起静脉血3～5 mL，低温离心后取血清，采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定。试剂盒由新疆宝信生物公司提供。疗效标准：临床控制：患者治疗后喘息症状及肺部哮鸣音消失；显效：喘息症状及肺部哮鸣音明显好转；有效：喘息症状及肺部哮鸣音有好转；无效：喘息症状及肺部哮鸣音无好转或加重。有效率=[(临床控制+显效+有效)/总例数]×100%。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较 观察组治疗有效率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05),见表2。

表2 两组患者临床疗效比较

2.2 两组治疗前后血清MMP-9、TIMP-1水平和MMP-9/TIMP-1的变化 治疗后两组患者血清MMP-9、TIMP-1水平和MMP-9/TIMP-1比值较治疗前均明显下降(P<0.05)，但是观察组下降的幅度较对照组更明显(P<0.05)，见表3。

表3 两组治疗前后血清MMP-9、TIMP-1水平和MMP-9/TIMP-1变化

3 讨论

支气管哮喘是一种以气道的高反应性及可逆性的气流受限为特点的常见呼吸道急症，其主要的临床表现为夜间或清晨反复发作的、迁延不愈的慢性咳嗽。支气管哮喘急性发作时严重者可导致呼吸系统衰竭甚至死亡，严重威胁着患者的健康[7-8]。目前，随着对哮喘认识的加深，发现其基本病理特征是气道的慢性炎症及气道重塑，主要表现为气道平滑肌增生、基底膜增厚及皮下纤维组织的活化和增殖、细胞外基质(ECM)在气道壁的大量沉积，最终导致气道不可逆的气流受限和肺功能受损[9]。基质金属蛋白酶(MMPs)是机体的一种重要的蛋白水解酶，主要降解细胞外基质(ECM)，其作用受其组织抑制因子(TIMPs)的特异性抑制。目前已有研究证实，MMP-9是体内主要的MMPs，MMP-9及TIMP-1的失衡是ECM降解和修复功能调节紊乱的主要原因，也是导致哮喘气道重塑的重要原因之一[10-11]。相关研究表明，MMP-9可在支气管哮喘患者痰液及支气管粘膜组织中表达，且嗜酸性粒细胞的数量越多及气流受限的程度越高其表达越多，因此，MMP-9可作为哮喘气道炎症和重构的重要指标[12-14]。目前的采取措施抑制MMP-9的过度表达，调节MMP-9/TIMP-1的平衡已成为防治哮喘气道重构的新策略，也成为治疗哮喘的新方法之一。

传统的哮喘治疗偏重于使用抗生素抗感染、扩张支气管等治疗，这些措施不仅无法迅速缓解症状，也不能消除气道的炎症，目前糖皮质激素作为治疗支气管哮喘的一线用药在临床上广泛应用，其能迅速缓解支气管哮喘患者的临床症状，对气道慢性变应性炎症的控制作用及其对哮喘的疗效已得到广泛肯定，对于治疗哮喘具有不可或缺的作用[15-16]。支气管哮喘是由嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞及其所释放的炎症介质等参与造成，属于Ⅰ型变态反应，其协同作用导致气道狭窄，长期病变会引起肺功能损害，如不能有效地控制病情，将导致不可逆的病变。主要炎症介质中IgE属于机体血浆中含量最少的免疫球蛋白，与肥大细胞、嗜中性粒细胞亲和力很强，能导致细胞脱颗粒，释放炎症介质组胺等引起变态反应。其他如IL-4、IL-5、IL-8、IL-10等均在哮喘中起到重要的作用[17-18]。糖皮质激素的作用机制是其可通过多个环节抑制免疫反应和各种炎症反应，抑制炎症介质的合成与释放及趋化效应；降低血管的通透性，减少炎症介质的释放，减轻炎症介质对组织的损伤；作用于细胞因子，减少其对炎性细胞的影响，从而抑制以嗜酸性粒细胞为主的炎性细胞的聚集；同时糖皮质激素可以促进IgE抑制因子的合成，还能抑制磷酸二酯酶的活性，增强环磷酸腺苷(cAMP)活力，使支气管产生舒张效应。近年来，在分子免疫学的不断发展下，其他炎症介质如白三烯的致炎机制越来越受到关注，花生四烯酸在5-脂氧合酶的作用下释放出白三烯B4和半胱氨酰白三烯(白三烯C4、D4、E4)，其中半胱氨酰白三烯起主要致炎作用，主要通过增加血管通透、增加腺体分泌以引起粘膜组织水肿、平滑肌痉挛等途径引起炎症反应，同时，其嗜酸性粒细胞趋化作用较强，因此，选择性阻断白三烯受体药物成为支气管哮喘治疗的临床研究热点[19]。

孟鲁司特是临床常用的目前已知的最强的特异性半胱氨酰白三烯受体拮抗剂，广泛用于哮喘的防治中，其能阻断半胱氨酰白三烯与白三烯受体结合，阻止其生物学特性的发挥，抑制气道平滑肌中白三烯多肽的活性；抑制哮喘气道炎症因子的释放，降低气道局部炎性反应的程度，降低血管通透性，减少气道嗜酸粒细胞浸润及支气管痉挛，降低气道的敏感性及高反应性，抑制气道的重建[20-24]。孟鲁司特适用于治疗轻、中度的哮喘；对中、重度长期使用激素的哮喘患者，联合应用可减少激素的用量，从而减轻激素的不良反应，而不影响哮喘的控制，同时其能明显改善肺功能，减少哮喘症状和皮质激素及β2激动剂用量。国内有学者发现，孟鲁司特治疗哮喘能明显改善哮喘患者的临床症状及体征，加快病情缓解与好转，其作用机制可能与其能抑制体内炎症细胞因子的水平及抑制气道重塑密切相关[25-26]。布地奈德气雾剂作为新一代肾上腺糖皮质激素，有明显的抗炎、抗过敏作用，其在治疗支气管哮喘急性发作中得到广泛应用。有研究表明，布地奈德可通过抑制MMP-9的过度表达，调节MMP-9/TIMP-1平衡，从而调节哮喘患者呼吸道的重构过程[27-28]。而乔红梅等[29]通过研究发现，白三烯受体拮抗剂孟鲁司特能通过调节大鼠MMP-9及TIMP-1表达水平，达到抑制气道重塑作用。本研究结果表明，治疗2个月后，两组患者血清MMP-9、TIMP-1水平和MMP-9/TIMP-1比值较治疗前均明显下降，且观察组下降的幅度更明显。观察组的临床有效率明显高于对照组，咳嗽缓解时间、咳嗽消失时间及复发率明显少于对照组，而PEF值/预计值明显高于对照组。表明孟鲁司特联合地奈德治疗支气管哮喘具有协同作用，能通过降低MMP-9及TIMP-1的表达和降低MMP-9/TIMP-1的比值，维持患者细胞外基质的降解和修复功能的正常，抑制气道重塑，改善支气管哮喘的临床症状，提高临床疗效。因此，可以通过调节MMP-9及TIMP-1的平衡从而减少胶原的沉积和抑制气道的重构,为临床治疗哮喘提供新的思路。但是目前孟鲁司特并非调节MMP-9及TIMP-1平衡的特异性药物，其可能存在不可预知的副作用，寻找能特异性调节MMP-9及TIMP-1平衡且副作用小的药物仍有待于进一步研究。

综上所述，孟鲁司特在治疗哮喘中可下调MMP-9、TIMP-1水平和MMP-9/TIMP-1比值，具有较好的临床疗效。

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