沙格列汀与二甲双胍治疗2型糖尿病的临床对照研究

潘 珺，郑 娟，沈大跃，董 华

0 引言

2型糖尿病已成为全球性的健康问题，且其发病率仍逐年上升。治疗糖尿病的药物种类很多，但血糖的长期控制效果仍不够理想，脑卒中、心肾疾病、肝损害等糖尿病并发症发病率也随之上升[1]。近年来，二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂作为一种新型糖尿病治疗药物受到了广泛的关注，且在临床应用中取得了较好的疗效。现对我院应用DPP-4抑制剂沙格列汀治疗2型糖尿病的近期疗效、安全性及用药依从性进行评价，同时与应用二甲双胍治疗的患者进行对照研究，探讨沙格列汀治疗2型糖尿病的优势，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2012年1月至2013年1月我院收治的80例2型糖尿病患者为研究对象，均签订知情同意书自愿参加本次研究，并已获本院伦理委员会批准。所有患者均符合中华医学会糖尿病学会2010年《中国2型糖尿病防治指南》中制订的2型糖尿病的诊断标准。入选标准：均为血糖较高经饮食控制，或口服磺脲类药物血糖控制不佳达1个月以上的患者。排除标准：(1)排除有神经精神病史及理解能力障碍的患者；(2)排除合并感染、心脑血管疾病及肝、肾功能障碍、肺部感染及胃肠道疾病的患者以及孕产妇。采用随机数字表法分为沙格列汀组和二甲双胍组各40例。沙格列汀组男27例，女13例，年龄34～76岁，平均(57.7±12.4)岁，体重指数(BMI)平均为(26.7±6.4)kg/m2,糖尿病病史1～18年，平均(6.4±2.1)年；入院时空腹血糖(FPG)7.6～13.0 mmol/L，平均(10.4±2.3) mmol/L，餐后2 h血糖(PG2h)12.4～19.7 mmol/L，平均(15.9±3.2) mmol/L；糖化血红蛋白(HbA1c)7.8%～10.7%，平均(9.2±1.3)%；文化程度：初中及以下者17例，高中及中专者18例，大专及以上者5例；其中既往通过饮食控制血糖而未系统服用降糖药物者19例，口服磺脲类药物血糖控制不佳者21例。对照组男26例，女14例，年龄35～74岁，平均(56.3±12.8)岁，BMI平均为(27.1±6.2)kg/m2，糖尿病病史1～17年，平均(6.2±2.7)年；入院时FPG 7.3～13.0 mmol/L，平均(10.2±2.7) mmol/L，PG2h 12.2～19.4 mmol/L，平均(15.4±2.9) mmol/L；HbA1c 7.6%～10.3%，平均为(8.9±1.2)%；文化程度：初中及以下者16例，高中及中专者17例，大专及以上7例；其中既往通过饮食控制血糖而未系统服用降糖药物者22例，口服磺脲类药物血糖控制不佳者18例。两组在性别、年龄、血糖控制情况、HbA1c水平、文化程度等方面差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 所有患者均继续加强饮食控制和(或)磺脲类药物治疗。沙格列汀组患者给予沙格列汀(安立泽，批号：2J6036AP)5 mg/次，1次/d，口服。二甲双胍组给予二甲双胍(格华止，批号：1304092)500 mg/次，3次/d，5周内增加至1 000 mg/次，2次/d，随餐口服。

1.3 观察指标 每4周进行FBG、PG2h、HbA1c的检查，并于治疗12周后对两组患者FBG、PG2h、HbA1c、治疗过程中低血糖发生率、肝肾功能、体重指数变化情况以及治疗过程中的不良反应发生情况进行对比分析。

1.4 评价标准

1.4.1 疗效评价标准 显效：治疗后临床症状基本消失，FBG<7.2 mmol/L，PG2h<8.3 mmol/L，或血糖较治疗前下降30%以上。有效：治疗后症状明显改善，FBG<8.3 mmol/L，PG2h<10.0 mmol/L，或血糖较治疗前下降10%～30。无效：治疗后症状无明显改善，血糖下降未达到上述标准。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数。

1.4.2 用药依从性评价 采用问答方式对患者的用药依从性进行评价，包括：(1)日常生活中是否经常不注意服药；(2)是否有时会忘记服药；(3)症状好转时，是否曾自行停药；(4)用药过程中，自觉病情无好转时，是否考虑停药。4个问题均为否定回答视为依从性佳，否则视为依从性差。

2 结果

2.1 临床疗效 治疗12周后，患者临床症状及血糖均较治疗前明显改善，两组总有效率差异无统计学意义(P>0.05)，但沙格列汀组显效率明显高于二甲双胍组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.2 治疗后FBG、PG2h、HbA1c变化 治疗12周后，沙格列汀组患者FBG、PG2h、HbA1c水平均较治疗前有明显改善(P<0.01)；二甲双胍组FBG、PG2h均较治疗前明显改善(P<0.01)，HbA1c水平较治疗前改善不明显(P>0.05)。沙格列汀组治疗后FBG、PG2h、HbA1c改善程度均明显优于二甲双胍组，差异均有统计学意义(P<0.01)。见表2。

表1 两组临床疗效比较(例，%)

注：*与二甲双胍组比较，χ2=4.073，P=0.044；#与二甲双胍组比较，χ2=0.000，P=1.000

表2 两组治疗前后FBG、PG2h、HbA1c变化情况

注：与同组治疗前比较，(1)t=6.095，P=0.000；(2)t=7.240，P=0.000；(3)t=5.720，P=0.000；(4)t=2.958，P=0.004；(5)t=3.705，P=0.000；(6)t=1.824，P=0.072

2.3 治疗后肝肾功能及体重指数变化 两组患者治疗前后血谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、血尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)等肝肾功能检查指标差异均无统计学意义(P>0.05)，两组治疗12周后体重指数与治疗前均无显著变化，差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 两组治疗前后肝肾功能检查指标及体重指数变化

注：与同组治疗前比较，(1)t=0.218，P=0.828；(2)t=0.335，P=0.739；(3)t=0.715，P=0.477；(4)t=0.148，P=0.882；(5)t=0.138，P=0.891；(6)t=0.103，P=0.918；(7)t=0.222，P=0.825；(8)t=1.335，P=0.186；(9)t=0.286，P=0.776；(10)t=0.284，P=0.777

2.4 治疗中低血糖发生率及不良反应 在整个治疗过程中，沙格列汀组有2例出现低血糖，低血糖发生率为5.0%，二甲双胍组有3例出现低血糖，低血糖发生率为7.5%，两组患者低血糖发生率均相对较低，且差异无统计学意义(χ2=0.000，P=1.000)。沙格列汀组出现上呼吸道感染2例，头痛2例，尿路感染1例，不良反应发生率为12.5%；二甲双胍组出现腹泻3例，恶心呕吐2例，上腹痛1例，不良反应发生率为15.0%。两组患者用药期间不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.105，P=0.745)。所有患者不良反应症状均较轻微，均经对症处理后缓解。

2.5 用药依从性 治疗12周后，通过问答方式对患者用药依从性进行评价，沙格列汀组用药依从性佳者27例(67.5%)，二甲双胍组18例(45.0%)，格列汀组患者用药依从性明显高于二甲双胍组，差异有统计学意义(χ2=4.114，P=0.043)，这可能与沙格列汀每天用药次数少，且不受用药时间限制有关。

3 讨论

二甲双胍(格华止)降糖作用显著，IDF 2005年全球2型糖尿病诊治指南中将二甲双胍定为2型糖尿病一线治疗的最佳选择。其作用机制包括以下几个方面：(1)通过肝细胞膜G蛋白恢复胰岛素对腺苷酸环化酶活性的抑制作用，增强组织对胰岛素的敏感性，避免受损的胰岛β细胞功能受到进一步损害，延缓葡萄糖在肠道的吸收[2]。同时，增加非胰岛素依赖的组织如脑、血细胞、肾髓质、肠道、皮肤等对葡萄糖的利用[3]。(2)抑制肝糖原异生，降低肝糖输出，从而降低糖尿病患者血糖及糖化血红蛋白水平。(3)抑制胆固醇的生物合成和贮存，降低血三酰甘油、总胆固醇水平。二甲双胍除具有较好的降糖作用外，在改善胰岛素抵抗，控制体重、血压、血脂，改善血管反应性[4]，降低心血管疾病发生率和死亡率，改善代谢综合征等方面也具有重要作用。但格华止生物利用度较低，且易对胃肠道黏膜造成明显的刺激作用[5]，另外，格华止需要每日口服2～3次，比较繁琐，用药依从性较差，也在一定程度上影响了药物的效果。

胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是一种肠促胰岛素，具有葡萄糖依赖性促胰岛素分泌的作用，在血糖浓度升高时发挥作用，血糖浓度恢复正常则消失[6]。GLP-1在食入营养物质的刺激下分泌并释放入血液，通过作用于胰岛β细胞，促进胰岛素分泌，使胰岛细胞生长增殖和分化，并抑制胰岛β细胞的凋亡，改善胰岛β细胞功能，使血糖保持稳态[7]。然而，GLP-1半衰期很短，仅为1.5～2 min，DPP-4能使GLP-1氨基末端前两个氨基酸快速裂解而失去促胰岛素分泌功能，导致内源性GLP-1无法在体内达到治疗浓度[8]，加之2型糖尿病患者肠促胰岛素作用减弱，患者血浆GLP-1浓度更低。DPP-4抑制剂(内源性肠促胰素)能通过抑制DPP-4的活性，减少GLP-1的降解，从而达到增加GLP-1的血浆浓度来改善餐后血糖的目的[9]。沙格列汀是一种高效DPP-4抑制剂，通过选择性抑制DPP-4，可以升高内源性GLP-1水平，从而发挥GLP-1调节血糖的作用。在口服葡萄糖或进餐后，沙格列汀对DPP-4酶的抑制作用使GLP-1水平增加2～3倍，GLP-1在肠道即时分泌，葡糖糖依赖性地增加胰腺β细胞分泌胰岛素[10]，同时抑制胰高血糖素分泌，延迟胃排空，从而达到有效降低餐后血糖及HbA1c水平的目的，且对体重影响很小，没有明显的低血糖风险。另外，沙格列汀抑制DPP-4酶活性时间长达24 h，每日仅需服用一次，有利于提高患者用药的依从性。

本研究采用随机分组原则，对沙格列汀与二甲双胍治疗2型糖尿病的近期疗效、安全性及用药依从性进行对比分析，结果显示，治疗12周后，沙格列汀组与二甲双胍组总有效率分别为95.0%和92.5%，说明沙格列汀与二甲双胍均有良好的降糖效果，但沙格列汀组显效率明显高于二甲双胍组，且沙格列汀组治疗后FBG、PG2h、HbA1c改善程度均明显优于二甲双胍组，表明沙格列汀对血糖控制效果更为理想。两组患者治疗前后ALT、AST、BUN、Scr等肝肾功能指标以及体重指数均无明显变化，不良反应发生率均较低，且症状比较轻微，体现了沙格列汀与二甲双胍较好的安全性。在用药依从性方面，沙格列汀每日仅需用药一次，且没有用药时间限制，不影响患者的日常工作和生活，在一定程度上提高了患者用药的依从性，也有利于提高了临床治疗效果，本研究中沙格列汀组用药依从性佳者占67.5%。明显高于二甲双胍组(45.0%)，体现了沙格列汀在用药依从性方面的优势。

综上所述，沙格列汀能有效控制2型糖尿病患者的血糖，降低糖化血红蛋白水平，同时对肝肾功能、体重等无明显影响，且不良反应少，但由于沙格列汀为新药，临床试验随访时间较短，其远期疗效、安全性以及患者的耐药性仍需进行长期的大样本研究加以证实。

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