艾塞那肽与甘精胰岛素治疗血糖控制不佳的2型糖尿病的临床对照研究

杜予俊

0 引言

2型糖尿病是临床上最为常见的内分泌系统疾病，理想的降糖药物应该具备使用方便、有效控制血糖、不良反应少，且不使体重增加等条件。随着2型糖尿病发病机制相关研究的不断深入，胰高血糖素分泌增多是除胰岛素分泌过少以外导致血糖升高的另一重要原因。艾塞那肽为肠促胰岛素类似物，能与胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体结合发挥类GLP-1的作用而降低血糖[1]，且使用方面，效果稳定，已在临床得到了较为广泛的应用。现对我院应用艾塞那肽治疗2型糖尿病的近期疗效、用药依从性及安全性进行评价，同时与治疗效果较好的甘精胰岛素进行对照研究，探讨艾塞那肽在2型糖尿病治疗中的应用价值，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2012年6月至2012年12月我院收治的90例血糖控制不佳的2型糖尿病患者为研究对象，均签订知情同意书自愿参加本次研究，并获得我院伦理委员会批准。所有患者均经详细病史采集、查体及相关辅助检查明确诊断为2型糖尿病。入选标准：均为饮食控制配合口服磺脲类药物和二甲双胍血糖控制不佳(空腹血糖>8 mmol/L，HbA1c>7.5%)，且达1个月以上的患者。排除标准：①排除有神经精神病史及理解能力障碍的患者；②排除合并感染、糖尿病急性并发症、心脑血管疾病及肝、肾功能障碍、胃肠道疾病及自身免疫系统疾病的患者以及孕产妇。采用随机数字表法分为艾塞那肽组和甘精胰岛素组各45例。艾塞那肽组男29例，女16例，年龄31～77岁，平均(55.6±12.3)岁，体重指数(BMI)平均(28.7±4.2)kg/m2，糖尿病病史2～19年，平均(6.7±4.2)年；入院时空腹血糖(FPG)8.3～12.8 mmol/L，平均(10.4±2.1)mmol/L，餐后2 h血糖(2hPG)12.4～18.6 mmol/L，平均(15.2±2.7)mmol/L；糖化血红蛋白(HbA1c)7.9%～11.2%，平均(9.4±1.3)%；文化程度：初中及以下者19例，高中及中专者19例，大专及以上者7例。甘精胰岛素组男27例，女18例，年龄33～75岁，平均(54.8±13.1)岁，BMI平均(28.2±4.1)kg/m2，糖尿病病史2～18年，平均(6.4±4.3)年；入院时FPG 8.1～12.6 mmol/L，平均(10.2±1.9)mmol/L，2hPG 12.2～18.4 mmol/L，平均(14.8±2.4)mmol/L；HbA1c 7.6%～10.7%，平均(9.1±1.4)%；文化程度：初中及以下者17例，高中及中专者20例，大专及以上8例。两组患者在性别、年龄、血糖控制情况、HbA1c水平等方面比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 所有患者均继续加强饮食控制及磺脲类药物、二甲双胍治疗，可根据患者实际情况适当减少磺胺类药物用量。艾塞那肽组加用艾塞那肽2 mg，1次/周，皮下注射。甘精胰岛素组加用甘精胰岛素10 U，1次/d，睡前皮下注射，随后根据患者血糖控制情况对甘精胰岛素剂量进行调整，使FPG<7.2 mmol/L，2hPG<10.0 mmol/L，血糖达标后保持剂量不变。

1.3 观察指标 治疗过程中注意观察FBG、2hPG变化情况，每个月进行HbA1c检查，并于治疗26周后，对两组患者FBG、2hPG、HbA1c、体重指数变化情况以及治疗过程中低血糖等不良反应发生情况进行对比分析。

1.4 评价标准

1.4.1 疗效评价标准 显效：治疗后临床症状基本消失，FBG<7.2 mmol/L，2hPG<8.3 mmol/L，或血糖较治疗前下降30%以上；有效：治疗后症状明显改善，FBG<8.3 mmol/L，2hPG<10.0 mmol/L，或血糖较治疗前下降10%～30%；无效：治疗后症状无明显改善，血糖下降未达到上述标准。

1.4.2 用药依从性评价 采用问答方式对患者的用药依从性进行评价，包括4个问题：①是否能按医生要求次数用药；②是否能按医生要求的用量用药；③是否能按医生要求的时间用药；④是否按医生要求坚持用药从不间断。每个问题分为根本做不到、偶尔能做到、基本能做到、完全能做到4个选项，分别计为1～4分，总分≥12分为依从性佳，<12分为依从性差[2]。

2 结果

2.1 临床疗效 治疗26周后，两组患者临床症状及血糖均较治疗前有明显改善，两组总有效率比较差异无统计学意义(χ2=0.000，P=1.000)，甘精胰岛素组显效率略高于艾塞那肽组，但差异无统计学意义(χ2=0.476，P=0.490)。见表1。

2.2 FBG、2hPG、HbA1c变化情况 治疗26周后，两组患者FBG、2hPG、HbA1c水平均较治疗前有明显改善(P<0.05或P<0.01)；甘精胰岛素组FBG水平较艾塞那肽组改善更为明显，差异有统计学意义(P<0.05)；艾塞那肽组2hPG、HbA1c水平较甘精胰岛素组改善更为显著，差异亦有统计学意义(P<0.05)。见表2。艾塞那肽组HbA1c<7%和<6.5%的达标率分别为64.4%和37.8%，甘精胰岛素组分别为42.2%和22.2%，艾塞那肽组HbA1c<7%的达标率明显高于甘精胰岛素组，差异有统计学意义(χ2=4.464，P=0.035)，而HbA1c<6.5%的达标率高于甘精胰岛素组，但差异无统计学意义(χ2=2.593，P=0.107)。

表1 两组临床疗效比较(例，%)

表2 两组治疗前后FBG、2hPG、HbA1c变化情况

注：与同组治疗前比较，*P<0.05

2.3 体重变化情况 艾塞那肽组患者体重呈进行性降低，治疗26周后，艾塞那肽组患者体重指数较治疗前有所降低，但差异无统计学意义(t=1.558，P=0.123)；甘精胰岛素组患者体重呈进行性增加，治疗26周后，体重指数较治疗前升高，但差异无统计学意义(t=1.844，P=0.069)。见表3。

表3 两组治疗前后体重指数变化(kg/m2)

2.4 低血糖等不良反应发生情况 在整个治疗过程中，艾塞那肽组有1例出现低血糖，低血糖发生率为2.2%，另外有5例(11.1%)出现恶心，4例(8.9%)出现腹泻。甘精胰岛素组有6例出现低血糖，低血糖发生率为13.3%，恶心1例(2.2%)，腹泻2例(4.4%)。艾塞那肽组患者低血糖发生率低于甘精胰岛素组，但差异无统计学意义(χ2=2.479，P=0.115)，艾塞那肽组恶心、腹泻发生率均高于甘精胰岛素组，但差异均无统计学意义(χ2=1.607，P=0.205；χ2=0.179，P=0.673)。两组患者恶心、腹泻均为一过性的，随着治疗时间的延长，不良反应症状减轻或消失。

2.5 用药依从性 治疗26周后，通过问答方式对所有患者用药依从性进行评价，艾塞那肽组用药依从性佳者42例(93.3%)，甘精胰岛素组35例(77.8%)，艾塞那肽组患者用药依从性明显高于甘精胰岛素组，差异有统计学意义(χ2=4.406，P=0.036)。

3 讨论

甘精胰岛素是一种新的长效制剂，在持续给药后至少能持续24 h，能模拟生理性胰岛素分泌，使血糖得到良好的控制，可作为糖尿病基础胰岛素的替代品[3-4]。甘精胰岛素的特点是更换和加量A链和B链末端氨基酸，使等电点从pH 5.4升至6.7，使其在生理状态下更难溶解，增加其稳定性，延长吸收及作用时间，且吸收平稳，吸收后不易出现明显的峰值，体现出甘精胰岛素良好的缓释作用，因此能更好的模拟生理性胰岛素分泌，从而达到控制血糖的目的[5]。Yki-Järvinen等[6]对462名2型糖尿病患者进行随机对照研究，结果显示，甘精胰岛素能更有效降低空腹血糖，有效控制低血糖事件的发生。田晓年等[7]对甘精胰岛素与中效胰岛素(诺和灵N)对口服降糖药物血糖控制不佳的2型糖尿病患者的临床治疗效果进行了对照研究，结果显示，治疗12周后，经甘精胰岛素治疗的患者在HbA1c、2hPG以及低血糖事件的发生率方面均明显低于诺和灵N治疗的患者。胡金梅[8]、徐迎霞等[9]的研究也得出了类似的结论。本研究中，甘精胰岛素组患者在磺胺类药物及二甲双胍治疗基础上加用甘精胰岛素治疗2型糖尿病，不仅取得了良好的血糖控制效果，同时HbA1c也较治疗前显著降低，与以上研究结果基本一致。

胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是在食物尤其是碳水化合物刺激下由肠道分泌的一种肠促胰岛素，是机体血糖稳态的重要调节激素，它不仅能增强B细胞葡萄糖依赖的胰岛素分泌反应，而且还能通过调节胃排空，减少胰岛A细胞介导的餐后胰高血糖素分泌，促进饱胀感，降低食欲，减少食物摄入，从而减轻胰岛B细胞的压力，抑制餐后血糖的上升，降低体重[10-11]。由于GLP-1只有血糖正常或升高时才有刺激胰岛素分泌的作用，且在体内经肾脏迅速清除，还快速被DPP-4降解，清除半衰期仅1～2 min[12]，故须持续给予GLP-1才有效，给2型糖尿病的治疗带来了很大的困难，限制了其在糖尿病治疗中的应用。艾塞那肽是首个人工合成GLP-1受体激动剂，是一种新型的2型糖尿病治疗药物，可结合并激活GLP-1受体，在体内模拟GLP-1的作用，但与GLP-1不同，艾塞那肽不被DPP-4降解，在循环中滞留的时间明显长于GLP-1[13]，从而明显改善2型糖尿病患者的血糖控制，同时具有降低体重的作用。Nauck等[14]实施一项为期52周的开放性研究，对艾塞那肽与预混胰岛素治疗2型糖尿病的安全性及有效性进行比较，结果显示，两组患者在治疗终点HbA1c水平变化方面无显著差异(95%CI：-0.32～-0.01)，在HbA1c达标率方面，艾塞那肽组患者达到HbA1c≤7%比例为32%，显著高于预混胰岛素组的24%。Diamant等[15]在每周1次艾塞那肽与每日1次甘精胰岛素在二甲双胍单药治疗或二甲双胍/磺脲类联合治疗的2型糖尿病患者中的对比研究中发现，26周时，艾塞那肽组HbA1c降低1.5%，甘精胰岛素组降低1.3%，二者差异有统计学意义；艾塞那肽组HbA1c<7%的患者比例为60%，甘精胰岛素组相应患者比例为48%，差异有统计学意义；两组中HbA1c<6.5%的患者比例分别为35%和23%；甘精胰岛素组空腹血糖降低幅度大于艾塞那肽组；同时还发现艾塞那肽组患者体重呈进行性降低，而甘精胰岛素组则呈进行性增加；另外，艾塞那肽组治疗过程中恶心、腹泻发生率分别为13%和1%，高于甘精胰岛素组。以上研究均体现了艾塞那肽良好的降糖效果，且在降低HbA1c方面具有较为明显的优势。本研究结果与文献[15]等研究结果基本一致。

综上所述，艾塞那肽与甘精胰岛素均能有效控制2型糖尿病患者血糖，降低糖化血红蛋白水平。治疗期间艾塞那肽恶心、腹泻发生率较高，但往往症状较轻，低血糖发生率较低，能在一定程度上减轻体重压力，且能更好地降低HbA1c水平，同时具有良好的用药依从性，值得临床推广应用，但艾塞那肽的远期疗效仍需进一步研究证实。

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