2 型糖尿病相关骨代谢生化指标研究进展

廖星合，胡 玲

（南昌大学a.研究生院医学部2012 级；b.第三附属医院内分泌科，南昌 330006）

糖尿病是一种常见的全身慢性内分泌代谢性疾病，糖尿病晚期并发症主要有微型血管疾病（如肾病、视网膜病变、神经病变等）和大血管疾病（如急性冠脉综合征、中风等），然而糖尿病还可引起骨代谢异常，可发生不同程度的骨量减少，甚至骨质疏松（OP）。骨代谢的过程是一个由成骨细胞骨形成(创建新骨)和破骨细胞骨吸收(删除旧骨) 的过程。糖尿病性0P 表现为骨矿含量(BMC)减少和骨密度(BMD)降低，骨形成减少，骨形成与骨吸收平衡失调，导致骨吸收大于骨形成［1-2］。糖尿病与骨代谢相关性的研究在国内外近些年一直有报道，但其结果不尽相同［3-4］。首先，就1 型糖尿病（T1DM）和2 型糖尿病（T2DM）对骨代谢的影响机制尚不清楚且众说不一［5-6］；其次，2 型糖尿病对骨密度的影响如何尚缺乏定论，不同的研究发现其骨密度的变化不尽相同［7］。对骨代谢生化指标的研究亦有不同的结果［2］。本文就2 型糖尿病与骨代谢指标的变化作一综述。

骨代谢生化指标可及时反映个体正在发生的骨转换速率及将来骨量变化趋势，对选择干预治疗OP 的用药可有针对性。骨生化指标持续增加，对早期预测OP 发生具有重要意义［8］，通常认为，骨钙素、骨碱性磷酸酶等的升高与骨形成相关，而I 型胶原羧基端肽(β-CTX)和I 型前胶原氨基端(tPINP)等与骨吸收的活跃程度相关［9］。已有研究证实［10］这些指标对于骨丢失率监测、骨折风险程度预测、监测药物治疗反应及代谢性骨病的鉴别诊断有指导作用。

1 骨钙素

骨钙素(Osteocalcin，OT) 是由成骨细胞合成与分泌的一种特异性非胶原骨蛋白，血清中骨钙素水平可反应骨代谢程度，在骨质疏松的诊断中有重要意义。有研究［11］显示，骨钙素有可能是骨骼分泌的一种可以直接参与影响人体血糖调节的激素，在糖尿病导致的骨代谢紊乱中具有重要的作用。血清OT水平与骨中OT 的含量呈正相关［12］。它能灵敏地反映成骨细胞的活性及骨转换状况，对不同骨转换类型的抗骨质疏松治疗方案的选择有益。在OP 早期，机体合成的OT 在骨基质中不能正常沉积，导致直接进入血液的量增加；骨基质中丰富的OT 也因骨吸收入血量的增加导致OT 升高［13］。而到了OP 后期，骨细胞功能衰退，合成OT 减少，长期的骨吸收增强，导致骨矿中的OT 减少，都使进入血液中的OT减少，从而使血液OT 水平下降。Achemlal 等［14］和陈锦克等［15］的研究结果显示，高血糖症和高胰岛素血症与血清骨钙素水平降低密切相关。

2 25(OH) D3

维生素D（vitamin D）具有调节机体钙磷代谢、免疫功能以及促进细胞生长和分化的作用。它是一种脂溶性维生素，在体内依次经肝脏和肾脏的二次羟化作用，首先在肝脏25-羟化酶作用下形成25(OH) D3，然后在肾脏近端肾小管上皮细胞1α-羟化酶催化，最终形成1，25 二羟维生素D3［1，25-dihydroxycholecalciferol vitamin D3，1，25(OH)2D3］。其中，25（OH）D3 是维生素D 在血液循环中的主要形式，生物半衰期长达2～3 周，性质相对稳定，因此目前的研究基本上都是通过检测血清中25(OH）D3 来评价机体维生素D 的水平。Yilmaz 等［16］发现胰岛β细胞上存在维生素D 受体（vitaminD receptor，VDR）和维生素D 依赖性钙结合蛋白（vitamin D dependent calcium-binding protein，DBP），且二者的基因多态性与糖耐量异常及胰岛素分泌缺陷相关。维生素D 缺乏导致甲状旁腺功能亢进，甲状旁腺功能亢进引起骨吸收加速，骨转换速度加快［17］。章晓燕等［18］研究显示老年2 型糖尿病患者中血清维生素D 水平显著下降。另外一项针对41 254 名男性参与者的追踪研究同样表明了每天维生素D 的摄取量与2型糖尿病之间存在负相关关系［19］。国内邵雪景等［20］研究发现，南京地区汉族人群25-(OH)D3 在T2DM患者中明显低于正常人，与空腹血糖呈负相关。Bardini 等［21］发现T2DM 患者血清25(OH)D3 明显低于非糖尿病人群，而每天维生素D 摄入大于500 U 可以降低约13%的糖尿病患病风险。国外亦有大样本临床研究表明，糖尿病患者血清维生素D 水平明显低于非糖尿病患者［22］。

3 碱性磷酸酶

人体血液中有肝特异性碱性磷酸酶和骨特异性碱性磷酸酶（BALP），分别由肝脏及成骨细胞合成。BALP 在成骨过程中水解磷酸酯，为羟磷灰石的沉积提供必需的磷酸，同时水解焦磷酸盐，解除其对骨矿形成的抑制作用，对骨的形成起到一定的益处。血循环中BALP 的水平可间接反映骨形成的速率，因此BALP 可作为评价全身性骨代谢的酶指标之一［23］。而且随着BALP 检测方法灵敏度和特异性的提高，越来越多的研究表明，血清中BALP 检测可作为骨形成的特异性生化指标［24］。相关研究［25］显示2 型糖尿病患者血清碱性磷酸酶较健康人低。

4 β-CTX 和tPINP

骨基质的有机成分中，I 型胶原的含量超过9o%。β-CTX 是I 型胶原蛋白的特异性降解产物，是重要的骨转移或骨吸收的指标，它含量水平的高低间接反映了机体骨吸收的变化情况。血清CTX 在一系列的骨代谢疾病及转移性疾病的诊断和疗效评价中具有很重要的参考意义［26］。tPINP 是骨形成过程中I 型前胶原转化为I 型胶原过程中被特异性蛋白酶切除并等比例释放入血循环的氨基端肽，其含量代表了I 型胶原的合成量，可反映机体骨形成的变化情况。有文献［27-28］报道胰岛素有促进骨细胞摄取氨基酸、刺激肠钙吸收、增强骨胶原合成的作用，但糖尿病患者不同程度地存在胰岛素缺乏或敏感性下降，在糖代谢长期严重紊乱的同时也会对蛋白质的代谢产生影响，可造成蛋白质合成减少、分解亢进、蛋白质代谢呈负平衡，进而影响骨基质的形成，促进骨的吸收，使得tPINP 及β-CTX 低于健康人群。

5 肿瘤坏死因子(TNF-α)

正常成人期的骨质疏松主要是由于骨吸收增加，骨转换降低导致。TNF 参与其调节过程。TNF-α的作用是抑制成骨细胞合成I 型胶原，从而诱导骨原细胞产生白介素-6(IL-6)、白介素-1(IL-1)，骨髓基质细胞产生IL-11，这些因子有协同作用，促进破骨细胞生长，加速骨吸收［29］。相关研究［25］显示在2型糖尿病患者中TNF-α 明显高于健康人群。

6 甲状旁腺素(PTH)

PTH 是由甲状旁腺合成并分泌的含84 个氨基酸的肽链。机体中血钙水平的稳定性的维持需要靠其与降钙素相互作用。长期高血糖使大量葡萄糖从尿液中排除，渗透性的利尿作用使大量的钙离子排出体外，促使甲状旁腺素分泌增加，溶骨作用增强。

T2DM 患者发生骨质疏松症的危险性极高，随着T2DM 患者的迅速增加，与其相关的骨质疏松症发病亦在逐年升高，其昂贵的医疗费用给社会及家庭带来了沉重的经济负担［30］，同时对糖尿病患者的生活质量也产生了不良影响［31］。有效地控制血糖对骨代谢指标有好的调节，因此糖尿病的血糖控制也可减少骨质疏松的发生，同时对相关骨代谢指标的测定可以预测并诊断骨质疏松，对治疗起到指导的作用。

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