结节性痒疹病因及治疗进展

周春岩，刘元林

结节性痒疹（prurigo nodularis，PN）为疣状结节性损害，常分布于四肢，以小腿伸侧为多，伴剧烈瘙痒。本病与精神因素、心理因素、感染因素及某些系统性疾病有关。现将本病的病因病理机制进展作一综述。

1 病因病理机制

PN 的病因病理机制目前尚未阐明清楚，部分患者多于蚊虫、臭虫或其他虫类叮咬之后发病；与胃肠功能紊乱及内分泌障碍也可能有一定关系[1]。目前研究认为该病与以下几方面有关。

1.1 神经因素

PN 的组织病理改变可见神经组织明显增生。Haas 等[2]研究发现PN 结节组织中含有P 物质（SP）的神经纤维密度增加。王万卷和胡小平[3]研究也发现，PN 皮损的真皮乳头层和几乎全层表皮均有SP 和降钙素基因相关肽(CGRP)表达，而且不局限于神经纤维内；但正常表皮和非皮损区仅见少量SP，几乎无CGRP。SP 和CGRP 是两种重要的感觉神经肽，主要存在于传入神经纤维内，在神经系统中起重要作用，能感受、传导和易化各种伤害性刺激，在神经和非神经之间起桥接作用，在功能上有很多相似之处。这些研究均表明神经肽类与PN 的发病有重要的关系，其具体的机制尚待进一步研究。

1.2 免疫因素

袁皓琛等[4]对22 例结节性痒疹患者外周血T 细胞亚群检测结果显示，辅助性T 淋巴细胞CD4 明显降低，抑制性T 淋巴细胞CD8 正常，辅助性T 淋巴细胞有调节整个免疫系统的作用，辅助性T 淋巴细胞减少表明结节性痒疹的细胞免疫出现异常。SP 及CGRP 等神经肽类也是通过神经-内分泌-皮肤免疫系统而起作用的。SP 通过与其神经肽受体结合作用于皮肤的免疫细胞，参与调节皮肤的免疫和炎症反应。CGRP 可增加人 T 淋巴细胞的趋化作用，还可使肥大细胞脱颗粒和释放组胺，后者又可刺激 CGRP释放，引起皮肤的炎症反应及痒感[3]。在临床上应用免疫抑制剂治疗重度PN 患者，可使皮损明显消退，症状缓解，也进一步支持了上述的观点。

1.3 精神心理因素

有研究发现PN 与精神因素有明显关系。德国学者Dazzi 等[5]通过研究发现心理因素在PN 的发病中起重要作用，认为对于PN 患者应该考虑心理评估及治疗。特殊区域的皮损，如手部、头皮、生殖器部位等的皮损，则更易导致患者产生心理问题，并加重抑郁等心理性疾病[6]。

1.4 感染因素

有报道PN 和一些微生物的感染有关：①结核杆菌感染：Saporito 等[7]发现1 例PN 患者皮损内有结核分枝杆菌的存在。②细菌感染：有文献报道复发性PN 和扁桃体灶内感染有关[8]。③病毒感染：郭志丽等[9]曾报道1 例有结节性痒疹表现的艾滋病。

1.5 其他

肿瘤因素：有霍奇金淋巴瘤首发表现的PN 报道[10]。其他系统性疾病：有报道PN 与慢性肾功能衰竭、血液病、α1 抗胰蛋白酶缺乏有关[11]。

2 治疗

PN 比较顽固，临床治疗效果不很满意。尤其是启动了瘙痒-搔抓-瘙痒的恶性循环，使本病治疗更加困难。

2.1 局部外用药物

2.1.1 止痒剂 涂抹l%的薄荷醇或石炭酸乳剂可以有效减缓瘙痒[1]。

2.1.2 糖皮质激素类药物 治疗PN 多采用强效或超强效糖皮质激素，其抗炎、抗增生、止痒作用强，效果好。剂型上常用的有乳膏、硬膏、酊剂等。为了促进乳膏的吸收，增强疗效，还可以采用封包疗法或配合其他的仪器治疗。张彤[12]采用0.05%丙酸氟替卡松乳膏治疗PN 有效率达94.67%，临床痊愈率为54.67%。

2.1.3 其他 Siepmann 等[13]在一项随机双盲试验中发现，1%吡美莫司能明显改善非过敏性结节性痒疹的瘙痒，生活质量指数明显提高。Ständer 等[14]报道辣椒素治疗33 例PN 患者安全有效。还有文献报道认为维生素D3(他卡西醇)对PN 也是有效的[6]。

2.2 局部注射

皮损外用药效果差者可考虑糖皮质激素药物局部注射治疗。张清华[15]采用局部注射曲安奈德混悬液治疗23 例PN 患者，注射0.2 ～0.5 ml/m2曲安奈德混悬液至皮损发白肿胀为止，间隔7 ～10 d 重复注射1 次，一般2 ～3 次，少数较大皮损注射3 ～4次，注射间隔随时间逐渐延长，第3 次间隔10 ～15 d，第4 次间隔15 ～20 d，其中痊愈9 例，显效10 例，好转3 例，无效1 例，有效率为82.60%，半年后复发率为 26.08%。

2.3 口服药物治疗

2.3.1 抗组胺药物 PN 多瘙痒剧烈，口服第1、2代抗组胺药可以减轻瘙痒。所以临床上一般使用抗组胺类药物作为基础治疗，但单纯使用疗效并不十分理想。

2.3.2 糖皮质激素类药物 糖皮质激素虽能短期内控制病情，但容易复发，且长期口服不良反应较多，因此多采用小量短期口服控制症状。

2.3.3 免疫抑制剂 ①环孢素：Siepmann 等[16]报道14 例经多种治疗仍抵抗的患者口服环孢素A[3 ～5 mg/(kg•d)]，结果13 例患者对环孢素单一疗法治疗有效。环孢素是一种真菌肽，推测其可以抑制细胞因子释放，又可以诱导γ-干扰素及白细胞介素(IL)-4 的合成，阻止表皮层细胞过度增生，同时其可以抑制炎性细胞的迁移和增生，从而在PN 疾病中起效。②秋水仙碱：杨娴和李其林[17]应用秋水仙碱联合泼尼松口服治疗PN 的总有效率为80%，明显优于仅口服泼尼松对照组；同时瘙痒减轻时间及结节开始消退时间明显缩短。秋水仙碱治疗PN 的作用机制可能与其和中性粒细胞微管蛋白的亚单位结合而改变细胞膜功能，包括抑制中性粒细胞的趋化、黏附和吞噬作用；抑制磷脂酶A2，减少单核细胞和中性粒细胞释放前列腺素和白三烯；抑制局部细胞产生IL-6 等，从而达到减少炎症反应、抗纤维的作用。③雷公藤多苷：雷公藤多苷片为中药的免疫抑制剂，不仅可以抗炎、抑制迟发型超敏反应，降低毛细血管通透性，更可以抑制血单核细胞对Ⅱ型胶原的特异性增生反应[18]。顾仲明[19]采用雷公藤多苷片联合西药治疗26 例PN患者，结果痊愈率为61.5%，明显优于对照组。

2.3.4 抗麻风类药物 沙利度胺和来那度胺是抗麻风类药物。Doherty 等[20]应用沙利度胺100 mg/d 1个月以上，60%的患者取得了轻至中度的改善，8%明显改善。Orlando 等[21]对1 例老年女性顽固性PN患者给予口服小剂量沙利度胺有效。Liu 等[22]报道用来那度胺有效治疗1 例难治性PN，同时避免了沙利度胺对外周神经明显的不良反应。这类药物治疗PN 机制认为与其具有诱导睡眠的哌啶环结构有关，故具有镇静和止痒的作用。同时沙利度胺可调节细胞因子的分泌，促进IL-2 介导的细胞增生和β-干扰素的表达，从而调节机体免疫功能。还能通过稳定溶酶体膜抑制朗格汉斯细胞的抗原提呈功能，并抑制中性粒细胞的趋化性及单核细胞的吞噬功能[23]。

2.3.5 维A 酸类药物 阿维A 为芳香族维A 酸类药物，具有促进表皮细胞分化和增生，调节角质形成细胞的终末分化，抗炎及免疫调节等作用。张玉婉和刘栋[24]采用阿维A 联合他扎罗汀凝胶外用治疗PN，痊愈率和有效率分别为32.3%和72.3%，显著优于传统抗组胺药左西替利嗪。

2.3.6 其他 Mazza 等[25]采用普瑞巴林（75 mg/d）治疗30 例PN 患者，3 个月后有23 例患者取得显著疗效。

2.4 物理治疗

2.4.1 CO2激光 CO2激光属于远红外线，输出功率为3 ～50 W，主要用原光束或聚集后进行病变组织的烧灼或切割。组织对其吸收无选择性。由于红外线可被水分完全吸收，而组织中含水分70%以上，故CO2激光在组织中的传导距离甚短，其能量的97%均为靶组织吸收，因而对组织的破坏和切割可精确地局限于照射部位，这是CO2激光治疗的最大优点[1]。

2.4.2 冷冻疗法 冷冻治疗是皮肤科常用的一种物理疗法，利用低温作用于皮损的病变组织，使病变组织坏死脱落以达到治疗的目的。目前冷冻治疗所用制冷剂主要为液氮，温度约为-196 ℃，其主要机制为骤然降温，使组织细胞内外形成冰晶，结构破坏而裂解，同时低温使细胞脱水，电解质浓缩，酸碱度改变，蛋白质变性而死亡[1]。李建勤[26]采用液氮冷冻治疗结节性痒疹39 例，痊愈24 例，显效8 例，有效7 例。部分患者冷冻后出现色素沉着或色素脱失斑，是因为色素细胞对冷冻敏感所致，6 ～12 个月可恢复正常。

2.4.390锶敷贴 放射性核素90锶衰变时发出的β 射线，作用于病损区组织细胞。因个体对射线的敏感性差异，治疗剂量应个体化，适宜的剂量是治疗的关键[1]。

2.4.4 紫外线 大量的临床和实验研究表明，紫外线照射可明显影响机体的免疫功能。目前一般认为紫外线照射后，皮肤中的朗格汉斯细胞减少，形态发生变化，抗原提呈功能减弱，从而抑制免疫反应；诱导T淋巴细胞凋亡，调节细胞因子的水平，从而控制炎症反应[1]。在一项前瞻性研究中，给予22 例PN 患者单用补骨脂素长波紫外线（PUVA）或者联合准分子中波紫外线（UVB）治疗，结果几乎全部缓解[27]。

2.5 联合治疗

临床上单用一种治疗方法常难以取得满意的疗效，故常多种方法联合应用，效果比单一治疗起效快，疗程也多明显缩短，不良反应减少。

3 结语

本病的发病，可能是由蚊虫叮咬、精神因素、感染因素、系统性疾病或者几种因素引起的，在神经-内分泌-皮肤免疫作用下，引起神经肽物质和免疫物质的释放，如此循环，形成PN 的病程迁延及典型的临床表现。当然，这仅仅是一种推测，还需要进一步的研究证实。在治疗方面，目前方法很多，可以外用药物、局部注射、口服药物以及物理治疗，为了取得满意疗效，临床上也多采用两种或多种方法联合应用。尽管方法很多，但本病仍易反复发作，所以需要进一步探索。

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