镁合金表面Ca-P生物活性涂层的研究进展

薛茜，陈鹏，董斌，赵鹭，顾艳红*

（北京石油化工学院机械工程学院，北京 102617）

镁合金表面Ca-P生物活性涂层的研究进展

薛茜，陈鹏，董斌，赵鹭，顾艳红*

（北京石油化工学院机械工程学院，北京 102617）

概述了几种主要钙磷酸盐(Ca-P)相的性质，包括CaHPO4·2H2O 、 CaHPO4、 Ca8H2(PO4)6·5H2O 、 Ca3(PO4)2和Ca10(PO4)6(OH)2。阐述了多种在镁基体上制备Ca-P涂层的技术的特点及其优势，主要有仿生法、溶胶-凝胶法、微弧氧化法、电沉积法、等离子喷涂法及激光法。分析讨论了Ca-P涂层在生物医学领域应用上的几个关键因素(如表面化学特性、腐蚀速率、长期腐蚀行为、腐蚀过程的均匀性及结合力)，展望了Ca-P涂层在生物医学上应用的发展前景。

镁合金；钙磷酸盐；生物植入物；涂层；制备

用于骨科固定骨折的装置通常是金属，因为需要保持骨愈合期间的机械完整性和生物相容性。传统的金属植入物包括不锈钢、钛合金和钴-铬合金，但是，这些金属合金会释放有毒的腐蚀产物和过敏原[1]。另外更重要的是，这些材料为“永久性”移植物，因此应用受限。

工业纯钛的弹性模量为103 ~ 107 GPa[2]，而松质骨、皮质骨的弹性模量分别为3 ~ 14.8 GPa和18.6 ~27 GPa[3]。钛和其他骨科金属的弹性模量过大，导致骨应力屏蔽效应，最终会引起骨质疏松[4]。此外，虽然纯钛是一种相对惰性的金属，可作为理想的植入物，但研究表明，其长期植入会导致电化学腐蚀，磨损颗粒会引发炎症[5]。这些免疫反应往往需要二次手术去除植入物。这样不仅增加感染的机会，而且增加患者的经济负担。特别是在进行面部手术的情况下，二次手术可能额外产生有害疤痕，损伤病人面容，从而影响病人的心理健康。

镁作为一种革命性的骨科移植材料，克服了当前所使用的金属材料的局限性。镁质量轻，密度小，且比强度高[6]。镁的弹性模量为45 GPa[7]，与目前临床上使用的金属相比，它最接近于人骨的弹性模量，可减少应力遮挡效应。镁的另外一个优点是其具有良好的可降解性，如果能有效控制镁合金的腐蚀速率，材料会逐渐降解，直至骨修复痊愈，因此可避免二次手术取出移植物，降低感染风险，减少经济成本和避免疤痕的形成。此外，目前所使用的金属移植物，其磨损产物可能有毒或对病人有害，而镁的腐蚀产物可能对病人有益[8]。

然而，镁及其合金的应用是一把双刃剑。镁是一种活性很高的金属，浸在生理溶液中时腐蚀速率很快。为了使镁及其合金应用于骨科，腐蚀速率必须降低和严格控制。涂层技术已被认定为一种降低腐蚀速率的有效手段。据报道，当使用镁合金时，氢也是一种可能不利的腐蚀产物，涂层应尽可能减少氢的产生[9-10]。理论上，人们期待一种涂层使镁合金缓慢腐蚀与磨损，以控制基体的降解。

目前正在使用的钛基骨科金属植入材料的涂层技术，均可以提高其生物相容性，促进愈合并且减少磨损颗粒的产生[11-14]。但由于镁活性高且熔点(650 ℃)相对低，不是所有的涂层方法都适用于镁合金。钙磷酸盐(Ca-P)涂层已成功地应用于补牙物、脚手架和骨科使用的钛基体[15-16]。本文探讨了不同性质的Ca-P相在临床或实验领域中的应用，以及它们对于镁基体的适用性，介绍了应用在镁基底上沉积Ca-P相的涂层技术。

不同的Ca-P相需要不同的合成技术。此外，根据温度、pH和腐蚀环境的不同，每种相具有不同的溶解度。不稳定的Ca-P相转化为更稳定的Ca-P相所需的条件，完全取决于不同相暴露的环境条件。一些研究发现，当镁合金浸泡在体内和体外环境时，Ca-P相的腐蚀行为有明显的不同。最近已有研究在体内和体外对不同相的性质进行了测试，以确定不同的Ca-P相的生物相容性、骨诱导性和骨传导性能。但需进一步对不同相涂层的溶解性能进行评估，以确定其是否可作为长期使用的生物相容性涂层及可降解涂层。

1 主要Ca-P相的性质

与生物相关的磷灰石属于正磷酸盐，自然存在于牙齿和骨骼中。骨骼以生物磷灰石(无机物成分)和由胶原蛋白及水组成的有机化合物构成。合成羟基磷灰石与磷灰石具有非常相似的性质。因此，Ca-P涂层一直被用以防止磨损腐蚀，提高骨科装置的生物相容性。Ca-P相主要有5种：

(1)二水磷酸氢钙(CaHPO4·2H2O，DCPD)，又称钙磷石，其溶解度比大多数其他Ca-P相大，是获得更稳定的羟基磷灰石(HA)的前提[17]。因此，一些研究重点在制备DCPD涂层，以进一步获得HA。

(2)无水磷酸氢钙(CaHPO4，ADCP)，又称三斜磷钙石，其晶体属于三斜晶系且在较高的温度下和较低的pH范围(4 ~ 5)内才能保持稳定[18]。关于ADCP的研究报道较少，所以可用的数据有限。

(3)磷酸八钙(Ca8H2(PO4)6·5H2O，OCP)，一种三斜晶系结构晶体，常见于HA和类骨磷灰石的沉淀中[19]。实验证明，HA无法直接从溶液中形成，需要一个中间相，而OCP经常作为中间相使用[20]。一些研究工作表明，OCP在生理pH和温度的条件下最为稳定[21]。当暴露在弱酸性的条件下，OCP可转化为类骨磷灰石[22]。

(4)磷酸三钙(Ca3(PO4)2，TCP)，矿物学上被称为白磷钙矿，通常存在两种相：α-TCP和 β-TCP。研究显示，温度超过约1 250 ℃时，α-TCP发生烧结；而在稍低的温度(900 ~ 1 100 ℃)时，β-TCP为主要相。TCP往往与HA结合为双相涂层。研究表明，较高的HA/TCP摩尔比能有效地提高生物相容性[23]。这是由于TCP与HA相比有较大的溶解度，另外HA和TCP的孔隙率也不同[24]。

(5)羟基磷灰石(Ca10(PO4)6(OH)2，HA)，是钙磷灰石的天然矿物质形式，骨骼和牙齿的主要矿物成分。在早期的研究中，通过X射线分析确定了生物和人工合成的 HA化学结构为六角对称[25]。实验证明，即使加热至1 300 ℃，HA在空气中可保持热稳定，在此温度以下没有相分解[26]。对HA的生物相容性研究已经很成熟，主要是对骨髓间充质干细胞增殖和分化[27]，以及人体角化细胞系的附着力的研究[28]。实验表明，有HA的存在，人体造骨细胞的粘附、增殖、分化能力得到提升[29]。动物研究表明：术后 3周，在植入兔股骨髁的HA柱周围可观察到新骨形成；术后6周，在所有动物中均可观察到新骨形成[30]。

2 镁合金表面Ca-P涂层的制备技术

2.1 仿生技术

仿生技术用于在仿生液(SBF)里沉积Ca-P涂层，Ca-P相从溶液中沉淀出来并“成长”在所需的基体上[31]。这种技术的设置和实施相对简单，成本低，可在不同的样品上制备出均匀的涂层，也可制备形状复杂的涂层[22]。从理论上讲：在生理条件下产生的Ca-P晶体结构涂层与使用其他方法在非生理条件下制备出的Ca-P涂层相比，表现出更大的骨相似性[32]。最近的研究表明，待涂覆衬底的几何形状会影响沉积在基体表面上的Ca-P相[22]。采用仿生技术时，温度和pH保持在生理范围内，即温度(37 ± 0.5)℃、pH 7.4。仿生技术通常需要预处理来改善待涂覆基体的表面活性或涂层的属性。大多数研究利用不同浓度的NaOH溶液[33]，或不同浓度的酸性HCl[34]及HF溶液[35]。

仿生技术是涂覆镁合金Ca-P涂层的常用方法。采用仿生技术在钛表面上制备的Ca-P涂层致密、完整、均匀且不多孔[21]。相比之下，Cui等在镁基体上制备的Ca-P涂层不均匀且多孔，而且在浸泡过程中有氢气泡的产生[35]。其他的研究也表明，镁合金表面上生成的非均匀和多孔的Ca-P涂层归因于基体形貌不均匀[34]，且镁离子的存在抑制了晶体的形成[36]。迄今为止，仿生技术还不能在镁基体上获得高结合力的涂层。

Zhang等[37]在纯镁基体上利用仿生技术制备了磷灰石涂层，并与未涂覆的镁作比较，发现涂层的防腐性能大大提高。其他研究者[38-39]在镁合金 AZ31和AZ91D基体上也使用这种技术做了防腐性能的比较研究。最近的研究表明，在纯镁表面上的仿生Ca-P涂层增加了细胞粘附力[33,40]。

仿生技术还需进一步完善才能在镁基体表面成功制备 Ca-P 涂层[33]。

2.2 溶胶-凝胶法

溶胶-凝胶涂层技术已广泛应用于镁及其合金表面的腐蚀防护[41-42]，然而很少有研究涉及 Mg表面溶胶-凝胶涂层在临床上的应用。因此，这种涂层的生物相容性尚未确定。制备溶胶需要钙、磷前驱体和两种溶剂(通常是水和乙醇)。磷前驱体(通常用五氧化二磷或亚磷酸三乙酯)溶解在乙醇中[43-45]，加少量的水以使随后的溶胶水解[46]。最常用的钙离子前驱体是钙硝酸盐，也溶解在乙醇中，滴入水解磷溶胶中后在各种温度下回流，溶剂蒸发后即可得到更黏稠的溶液，形成溶胶-凝胶。将待涂覆的样品浸入溶胶-凝胶中数次获取Ca-P涂层后，再在高温(350 ~700 ℃)下固化，以增加涂层与基体的结合力，即可获得磷灰石的结构[46]。当在镁基体上应用这种涂层技术时，固化温度不能超过基体的熔点(纯镁的熔点是650 ℃)，以避免对镁基体表面完整性产生影响[47]。镁及其合金表面溶胶-凝胶涂层的固化温度在25 ~ 400 ℃不等[48-51]。溶胶-凝胶法制备成本低，装置简单，类似于仿生技术，能涂覆不规则形状的样品，但与仿生法相比，其主要优点在于涂层与基体的结合力强[45,47,52]。

使用溶胶-凝胶技术制备Ca-P涂层已广泛临床应用在钛基体上，以增加基体的生物相容性[53-54]。到目前为止，在工业上镁表面溶胶-凝胶涂层的研究主要集中在非Ca-P涂层的合成，用于降低降解和提高涂层结合力[51]。

虽然溶胶-凝胶技术在金属临床移植和工业上都能有效地提高结合力和耐蚀性，但在镁合金生物相容性和耐蚀性的发展上，还不是非常有效的手段。如果使用低温和在较短的时间内在金属基体上制备 Ca-P涂层，该技术具有很大潜力。

2.3 微弧氧化法

使用微弧氧化技术在镁基体上制备 Ca-P涂层是可行的[55-60]。在众多研究中，涂层中的Ca/P摩尔比不仅由反应时间和电压控制，也跟电解液中 Ca2+和磷酸盐的量有关。常立民等[59]探讨了电解液中5种磷源对陶瓷膜组织结构及耐蚀性的影响，发现以Na2HPO4为磷源的膜层表面微孔分布均匀，Ca/P比最高。杨东东[61]成功地在AZ31镁合金表面制备了含Ca-P涂层，并讨论了电解液浓度的影响。随着甘油磷酸钙浓度的增加，微弧氧化陶瓷层表面的Ca/P比增大。李梁梁等[58]采用由 Na2SiO3、(NaPO3)6及 Ca(H2PO2)2组成的电解液在AZ91D镁合金表面原位生成含有钙、磷元素的陶瓷膜层，发现当钙盐质量浓度为0.3 g/L时，陶瓷层的耐蚀性最好。夏琦兴等[57]采用氢氧化钠-六偏磷酸钠-醋酸钙电解液，在AZ91D镁合金表面原位生长含有钙、磷的陶瓷膜，发现含0.4 g/L醋酸钙的电解液中制得的膜层耐蚀性最好。邵忠财等[62]采用微弧氧化法在 AZ91镁合金上成功制备了由TCP、DCPD及少量HA构成的Ca-P涂层。Yao等[35]研究表明，控制Ca/P比是可能的，但他们在10 μm的涂层中没有检测到Ca-P晶体相。Srinivasan 等[56]也制备了不同厚度和粗糙度的涂层，但相组成中也几乎没有晶体Ca-P相，且只有当磷酸盐的浓度很高时才生成DCPD和过氧化钙，涂层厚度也随电解液中Na3PO4浓度的增加而增大。采用微弧氧化技术很难获得晶体 Ca-P相，所以需要借助能谱(EDS)或 X射线光电子能谱(XPS)分析涂层的成分及元素的化学态。

2.4 电沉积法

电沉积法是一种在钛表面制备 Ca-P涂层的成熟技术，电沉积钛植入物在临床上已经得到了广泛的研究和应用。电沉积技术中，按照所需的Ca/P摩尔比选择钙与磷酸盐前驱体的量，然后溶于蒸馏水或去离子水中作为电解液[63]。大多数科研人员利用阴极电沉积，因为高阳极电位可能会严重影响基体表面[64]。标准的阳极材料是铂或石墨，电流由恒电位器或恒电流器控制[65]。浸泡时间取决于电压、电流和电解液组成。成功制备均匀的Ca-P涂层所需的沉积时间从2 min到2 h不等[17,66]。电沉积法可在钛基体上制备单晶相，如HA[65]、DCPD[67]和OCP[68]，所获得的Ca-P涂层具有多孔或微孔结构，而电沉积后再使用高温烧结/退火，可以使涂层更加致密和均匀，且结合力更强[63]。此外，通过应用脉冲电位可以改善涂层的结合力[69]。Lopez-Heredia等人的研究[70]已表明，提高电解液的温度可以提高所沉积的Ca-P涂层的均匀性。然而，若不改变电解液的温度，增大电流会导致涂层的均匀性下降。另外，高温结合低电流有利于HA或富含钙相的生成。

在钛基体上成功获取Ca-P涂层的电沉积技术，在镁及其合金上也是可行的[71]。在室温下以AZ91D镁合金为阴极电沉积2 h可获得由DCPD和TCP组成的涂层[72]；而在AZ31基体上经85 ℃阴极电沉积4 h，可获得 HA 涂层[73]。付玉平等[74]先在 400 ℃ 下将Mg-Al-Zn镁合金浸泡在30%的Na2HPO4溶液中10 h，去离子水冲洗10 min后真空干燥，再在含23.75 g/L Na2HPO4·12H2O 和 18.2 g/L Ca(NO3)2的 70 ℃ 溶液中处理48 h，获得了β-TCP 涂层。张春艳等[75]将AZ31镁合金浸泡于 0.042 mol/L Ca(NO3)2和 0.025 mol/L NH4H2PO4的水溶液，在室温下沉积4 h，获得了DCPD相。王勇等[76]将纯镁浸泡在 3.1% Na2HPO4+ 5.3%Ca(NO3)2的水溶液中，45 ℃ 沉积 3 h，成功制备了DCPD涂层。上述研究都表明Ca-P涂层起到了很好的防腐蚀作用，涂层的生物活性得到了改善[72-73]。H.X.Wang等在电沉积过程中使用脉冲电流，通过调整脉冲电流参数和电解液的组成，有效控制了涂层的结构，成功地在Mg-Zn-Ca合金上直接沉积了富含Ca的HA相，并且发现在85 ℃下沉积30 min所得到的Ca-P涂层表现出更大的附着力[77]。而P.B.Srinivasan等的研究发现，在20 ℃下采用Ca(OH)2与Na3PO4的质量比为1∶5的电解液对AM50镁合金持续脉冲处理15 min，所得涂层具有优异的耐蚀性[56]。另外，Zhang等[78]采用阴极电沉积，室温下在Mg-Zn合金基体上沉积3 h获得了DCPD涂层。随后的体外降解浸泡实验表明，该DCPD相涂层可以有效地降低合金的降解速率，以及增加其生物相容性，无需转换成 HA相。最近的研究表明，在Mg-Zn合金上电沉积的DCPD涂层，通过碱处理后变得更稳定及更耐蚀[79]。

2.5 等离子喷涂法及激光法

等离子喷涂法是采用等离子喷焰对镁合金预热，选择合适的喷涂功率、喷涂距离及喷涂粉料在镁合金上喷涂涂层，然后加热至一定温度保温一段时间。此技术已广泛临床应用在钛基体上制备Ca-P涂层，以增加基体的生物相容性[80]。郭远军等[81-82]采用等离子喷涂法成功地在镁合金表面制备了HA涂层(其中含少量TCP相)。该Ca-P涂层与镁合金基体紧密结合，致密度高，耐蚀性和骨诱导性较好。

高亚丽等[83]采用等离子喷涂+激光重熔法技术在医用镁合金表面制备了生物相容性和耐蚀性较好的HA涂层。然而，采用等离子喷涂结合激光重熔还只是探索阶段，有待于更深入的研究。

3 讨论

镁及其表面可降解涂层在生物医学上的应用主要考虑以下几个关键因素：表面化学特性，腐蚀速率，长期腐蚀行为，腐蚀过程的均匀性及结合力。

表面化学特性的具体要求取决于应用对象，例如支架、骨科植入物及组织工程支架。尽管大量的文献研究了镁及其表面的Ca-P涂层，但要准确调整涂层所需要的相还存在困难。Chen等[84]在综述镁及其合金表面化学转化膜的研究进展中指出，涂层的预处理比涂层技术本身更重要。这对Ca-P涂层同样适用。预处理对控制涂层形成过程很重要，特别是在水溶液中，基体的溶解对涂层的形成有很大副作用。

评估镁合金腐蚀最常用的方法包括浸泡(失重)试验、析氢试验和电化学腐蚀试验。电解液的成分、浓度和体积，以及测试时间等参数在不同的文献中都不尽相同，因此比较试验结果非常困难。总体而言，所有方法制备的 Ca-P涂层都在一定程度上降低了腐蚀速率。镁合金表面生物活性涂层的关键在于暂时性地防止腐蚀，而不是完全地抑制镁合金在生理环境中的腐蚀。

确定腐蚀速率最常用的方法是恒电位动态极化，腐蚀液为SBF或NaCl溶液，腐蚀速率由腐蚀电流密度确定。不同的文献中由于腐蚀液的成分、温度及体积不同，且腐蚀时间也不一致，因此腐蚀电流密度的数量级差异很大，因此可判断腐蚀速率是可调的。然而，考虑到腐蚀过程的均匀性及长期腐蚀的特性，单独用动电位极化方法是不可行的。

体外和体内试验已表明，大多数Ca-P涂层都可以延迟腐蚀的开始。然而降解是一个长期的过程。许多文献只报道了在体外腐蚀一段时间(最多几周)的情况，并没有提供足够的信息来推算植入物的整个生命周期。因此仍需要大量的体外和体内长期腐蚀的研究，以了解如何控制涂层样品的降解，估计不同用途的镁合金Ca-P涂层植入体内后的寿命，用以判断是否与骨修复的速度一致。所以，应更详细地考察涂层的附着性、厚度和形貌的影响。

在研究镁合金生物涂层的腐蚀行为时，涂层形貌对降解的影响往往被忽视。对于未涂镀的镁合金，其表面腐蚀不均匀。对于涂镀的镁合金，其腐蚀往往从缺陷开始，因此表面腐蚀也不均匀。腐蚀开始后，随着溶解的进行，涂层发生断裂和剥落。这种现象在Ca-P涂层中常常发生，以裂缝和孔隙的形式存在。因此，即使不要求可降解镁合金的阻挡涂层“完美”，但涂层也应对其提供足够的防腐蚀保护，且能明确腐蚀速率和溶解行为。

对于镁合金表面Ca-P涂层，结合力很少研究。即使涂层制备由多个步骤组成，预处理和后处理也并不考虑对结合力的改善。这些处理主要是调整Ca-P相，目的是生成HA层。然而，一些SEM研究证明了裂纹的存在。这些裂纹是在涂层制备过程中，由于腐蚀的发生而逐渐产生的。Roy等[85]研究了Ca-P涂层的降解行为，表明该涂层只能维持 3天的稳定，因为存在微孔和裂纹，并没有对降解提供足够的保护。Ca-P涂层制备过程中(除了等离子喷涂及激光法)，镁合金基体都在液体里进行，因此腐蚀不可避免，这对镁合金表面的平整度及均匀性都有影响，故对其上涂层与基体的结合力也影响很大。

Ca-P涂层的厚度从0.2 μm至200 μm不等。不同的实际应用需仔细选择合适的厚度。表面形貌对腐蚀行为及细胞附着有着显著的影响。大部分研究都是采用SEM观察表面形貌，但仍然缺乏表面粗糙度、表面形貌、腐蚀行为和细胞毒性之间的相关性信息。纳米结构和利用蛋白质增强细胞反应的功能化涂层在钛合金上已广泛应用，这对提高镁及其合金表面涂层的生物相容性很有启发。此外，表面处理的具体要求取决于应用目标。例如，表面处理后具有多孔、粗糙的表面不适用于支架。

4 结语

综上所述，仿生技术还不能获得高结合力的Ca-P涂层。溶胶-凝胶技术还没有充分应用在镁合金领域，微弧氧化技术尚不能获得Ca-P晶体相。使用电沉积技术时，Ca-P涂层能在镁合金表面上生长，但在反应过程中基体易腐蚀，需较低的温度和较短的时间才能有效地减少腐蚀，因此仍有待于深入研究。采用等离子喷涂在镁合金上制备 Ca-P涂层虽然还只是初步的研究，但由于其涂层结合力好，致密度高，生物相容性及耐蚀性高，且骨诱导性较好，因此在未来临床应用上有巨大的潜力。

镁作为可降解生物材料的应用非常有前途，但是如果要在临床上成功地使用镁，其腐蚀行为必须加以控制。开发镁基生物相容性和耐腐蚀的涂层技术是控制腐蚀的一种可能途径。在镁及其合金上涂镀生物涂层可以提高其耐腐蚀性能，但长期腐蚀行为的均匀性需采取适当的试验方法进行更深入的研究。虽然Ca-P涂层很常见，且其使用在生物材料领域已非常完善，但在许多情况下不能达到令人满意的结果，通常是因为有裂纹形成，或对具体Ca-P相的控制不当。然而，植入物的完整性非常重要，涉及所有关键的因素，如腐蚀速率、表面化学特性、附着力及涂层形态。

开发Mg基Ca-P涂层技术在未来生物材料的发展中具有巨大的潜力，在临床应用上具有十分广阔的前景，但是Ca-P涂层与镁的结合机理还有待深入探讨。

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Review of bioactive Ca-P coatings on magnesium alloys

XUE Qian, CHEN Peng, DONG Bin, ZHAO Lu,GU Yan-hong*

The properties of some main calcium phosphate phases, including CaHPO4·2H2O, CaHPO4, Ca8H2(PO4)6·5H2O,Ca3(PO4)2,and Ca10(PO4)6(OH)2were summarized.The characteristics and advantages of several technologies used for preparation of calcium phosphate coatings on magnesium substrates, such as biomimetic method, sol-gel method,micro-arc oxidation, electrodeposition, plasma spraying, and laser cladding, were reviewed.Some critical factors including surface chemical properties, corrosion rate,long-term corrosion behavior, uniformity of corrosion process, and adhesion were analyzed and discussed for the biomedical application of Ca-P coatings on Mg and Mg alloys.The development prospect of Ca-P coatings for biomedical applications was described.

magnesium alloy; calcium phosphate;bio-implant; coating; preparation

School of Mechanical Engineering,Beijing Institute of Petrochemical Technology, Beijing 102617, China

TG178; Q953.6

B

1004-227X (2014)01-0081-07

2013-07-12

2013-09-21

国家自然科学基金（51305036）；北京石油化工学院国家级大学生创新创业训练计划项目（2013J00088）。

薛茜（1992-），女，江苏南通人，本科在读，专业为机械工程。

顾艳红，博士，(E-mail)gu_yanhong@163.com。

温靖邦]