胃癌相关基因Her2的研究新进展

谭景浪

胃癌相关基因Her2的研究新进展

谭景浪

胃癌起源于胃壁最表层的粘膜上皮细胞，可发生于胃的各个部位，Her2与胃癌之间关系的研究是近年来相关研究领域内的热点。本文介绍了Her2的结构和生物学特性；阐述了Her2在胃癌中的作用，综述了Her2表达与胃癌关系及以Her2为靶点的胃癌治疗的研究进展。以Her2为靶点的靶向药物对治疗胃癌有着一定的疗效，且对提高化疗效果也有一定作用。

胃癌；Her2；基因；研究

胃癌是世界范围内由癌症导致的死亡因素中位于第二位的因素，发病率和死亡率均较高，严重威胁着人类的健康。对胃癌的有效防治一直是医学界相关领域内研究的重点，其中人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor，Her2）由于在多种肿瘤中的高表达[1-2]，针对其与胃癌之间关系的研究也成为研究领域内的热点，近年来，随着研究的不断深入，Her2在胃癌中的作用及以Her2为靶点的胃癌靶向治疗的研究均取得了一定的进展，本文就其相关的问题进行综述。

1 Her2结构和生物学特性

Her2基因即c-erbB-2基因，是人类癌基因的一种，定位于染色体17q21，相对编码分子量为185×103的跨膜蛋白，是Her家族的第2个成员，结构与表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）相似[3]，Her2 尚无专一配体，正常情况下处于非激活状态，其组成部分中的具有酪氨酸激酶（PTK）受体活性的细胞内区通常具有激酶活性[4-5]。

2 Her2在胃癌中作用

2.1 Her2在胃癌发生发展中的作用 Her2通常只在胎儿期表达，在健康成人机体内只在极少数的组织中有微表达，目前认为其促癌的作用机制为细胞表面Her2过表达时，特异性生长因子与其受体结合，可磷酸化酪氨酸激酶区，使其通过基因突变被激活，从而具有肿瘤转化活性，促进肿瘤细胞生殖，并可激活Ras-MAPK、P13K-ATK、PLC等信号传导通路，诱导血管内皮生长因子（VEGF）高表达，在体内促进血管新生，进而导致癌变[6-9]。国内有研究发现，Her2阳性表达于胃癌特别是分化较好的胃管状腺癌的发生发展密切相关。也有研究发现，在不同分化程度、浸润深度和组织分型胃癌组织中Her2蛋白的表达有明显差异，远处转移灶Her2阳性表达率明显高于原发灶，提示Her2与胃癌的发生发展密切相关，在胃癌转移中发挥一定作用。

2.2 Her2与胃癌预后的关系 有相关的研究表明，Her2过表达还可增加细胞的增殖、转移和分裂等能力，促进肿瘤的转移、粘附，同时其对化疗内分泌药物易产生耐药性，导致肿瘤复发，使疾病预后较差。何影娟等[10]研究发现，Her2/neu基因阳性表达率高于癌旁正常黏膜组织，且其表达与胃癌淋巴转移呈正相关，认为Her2/neu的过表达可提示预后较差。

3 胃癌中Her2的表达和检测

关于Her2在胃癌组织中具体的表达率，不同的报道不尽相同，但多项的研究均表明，肠型胃癌的Her2表达率高于其他部位的胃癌。目前检测胃癌标本中Her2的技术主要有荧光原位杂交技术（FISH）和免疫组织化学染色技术（IHC），两种方法检测胃癌组织中Her2基因扩增率和阳性表达率有一定的争议，有相关研究表明[11]，采用FISH检测胃癌标本中Her2的扩增情况与IHC检测Her2表达情况的联合检测法，扩增率和阳性表达率的一致性较高，可达95%，刘姗姗等[12]采用联合检测，胃癌标本中Her2扩增率和阳性表达率分别为35%和30%。

4 以Her2为靶点的胃癌治疗研究

由于Her2 位于细胞表面，也就使得其成为胃癌靶向治疗的理想靶点，目前用于胃癌靶向治疗的药物主要有[13-17]：（1）曲妥珠单抗（赫塞丁）：为抗Her2的单克隆抗体，可附着于Her2上，阻断癌细胞的生长，还可抑制血管生长，增强化疗作用，孙杰等研究发现，采用曲妥珠单抗联合FOLFIRI方案治疗Her2阳性晚期胃癌患者总有效率和疾病控制率均显著高于对照组，切毒副作用可耐受。李晓玲等研究发现曲妥珠单抗与顺铂同时使用再序贯使用曲妥珠单抗单抗给药方法疗效优于曲妥珠单抗与氟尿嘧啶联合，且更适用于Her2阳性胃癌治疗；（2）拉帕替尼：是口服小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂，可阻断酪氨酸磷酸化和下游信号传导通路，减少细胞增殖，荣海芳在体外实验研究中发现，拉帕替尼对人胃癌细胞NCI-N87的增殖有抑制作用，且与紫杉醇联合有协同抑制作用，在联合应用中先以紫杉醇诱导再序贯拉帕替尼疗效可能更佳；（3）吉非替尼：是选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂，有相关研究发现，其抑制高表达Her2胃癌患者的肝转移效果比曲妥珠单抗效果更佳，同时还具有抑制Her2和Her3二聚化作用。目前已有体外实验发现吉非替尼联合氟尿嘧啶对her1过表达胃癌细胞有明显杀伤性增强作用，但其对于Her2过表达胃癌细胞的作用目前国内尚无相关研究；（4）帕妥珠单抗：是第一个被称为“Her二聚化抑制剂”的重组人源性单抗，可与Her2结合，阻断其与同家族中其他受体的结合，起到抗肿瘤的作用，有临床研究发现其与曲妥珠单抗联合可显著提高Her2阳性胃癌患者的疗效，其用于胃癌临床治疗还需进步一的研究；（5）PF00299804：有显著的抑制Her2高表达胃癌细胞的生长和诱导其凋亡作用，还可抑制家族中受体的磷酸化和二聚化、阻断下游信号传导通路，与化疗药物或其他靶向药物可产生协同效应，提高疗效。

综上所述，以Her2为靶点的靶向药物疗法成为当前胃癌治疗研究领域内的热点之一，已相关的报道表明此类靶向药物对治疗胃癌有着一定的疗效，且对提高化疗效果也有一定作用。

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10.3969/j.issn.1009-4393.2014.3.007

广西 546100 广西来宾市人民医院病理科 (谭景浪)

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