前列腺癌全雄激素阻断疗法与糖尿病的相关性研究进展

孔祥斌 综述，王志平 审校

（兰州大学第二医院泌尿外科研究所，甘肃省泌尿系统疾病研究重点实验室，甘肃省泌尿系统疾病临床医学中心，甘肃兰州 730030）

前列腺癌是一种男性常见的恶性肿瘤。在美国，前列腺癌居男性癌症发病率的首位和死亡率的第二位［1］，我国目前前列腺癌的发病率存在明显上升的趋势［2］，这对我国的前列腺癌诊治提出不小挑战。全雄激素阻断疗法（androgen deprivation therapy，ADT）作为一种常用的前列腺癌内分泌疗法，目前有大量的文献报道其和糖尿病之间存在一定的相关性。这可能影响到前列腺癌的疗效及生存率。明确ADT 治疗和糖尿病之间存在的关系及其机理，对管理接受ADT 的前列腺癌患者有重要的意义。

1 ADT

目前雄激素阻断疗法主要是通过药物或手术减少循环睾酮水平来达到抑制前列腺癌细胞生长的作用。药物主要为促性腺激素释放激素（gonadotropinreleasing hormone，GnRH）类似物，通过干扰垂体的兴奋性，导致循环睾酮水平下降。手术多为切除双侧睾丸或双侧睾丸白膜下组织。ADT 作为一线雄激素阻断疗法，主要通过在此基础上加用抗雄激素类药物，以同时阻断肾上腺源性雄激素，从而使这种阻断更加彻底。

2 ADT与糖尿病的相关性

2.1 ADT与胰岛素抵抗 尽管ADT 一开始对大多数患者来说是一种有效的疗法，但是一些研究发现在接受治疗后部分患者会出现一系列代谢综合征，其中胰岛素抵抗作为一种主要的代谢综合征表现，在治疗过程中经常会出现。代谢综合征（metabolic syn－drome，MS）［3］又可被叫做胰岛素抵抗代谢综合征，是由于胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）引发的一系列临床、生化、体液代谢失常，引起多种物质代谢失常的一种综合征。患者出现肌肉萎缩、脂肪增加、向心性肥胖、高脂血症及心梗的机率大幅上升。由于存在胰岛素抵抗，相应的也会出现高血糖和高胰岛素血症［4］。这些因素和前列腺癌的快速进展及恶化有显著的相关性，影响前列腺癌患者的生存率、死亡率以及生活质量［5］。胰岛素抵抗在抗雄激素治疗的早期就可出现，有研究指出在接受ADT 治疗的患者前3个月就可出现胰岛素水平的迅速上升［6］。有报道指出其发生率甚至可达到34.1%［7］。一项研究，包含了18例接受ADT 治疗12个月的前列腺癌患者、17例接受手术或放射治疗的年龄匹配患者和18 例对照，显示接受ADT 的前列腺癌患者更易形成胰岛素抵抗和高血糖，而且ADT 的这种效应独立于年龄和身体指数而存在［8］。既然ADT 和代谢综合征的发生有关，众所周知代谢综合征和糖尿病的发生相关性很高，那么能否认为ADT 和糖尿病有关？

2.2 ADT和糖尿病 LAGE等［9］通过随访1 231例接受ADT 疗法的患者和7 250例未使用的患者，发现接受ADT 的患者中约8.94% 在12 个月后诊断出糖尿病。而未接受ADT 的患者的糖尿病发病率则为6.99%（P＝0.02）。KEATING等［10］对美国癌症中心的监测、流行病学及预后（Surveillance，Epidemiology，and End Results，SEER）保健数据库中73 196例患有局部前列腺癌的男性进行分析，发现在治疗前未患糖尿病同时接受ADT 的64 721例患者中，有10.9%发展成为糖尿病。而且明确提出GnRH 类似物和糖尿病的发病率有关（HR＝1.44，P＜0.01）。相似的研究也指出接受GnRH 类似物治疗的男性糖尿病发病率增加［11］。此外通过观察前列腺癌患者中糖尿病人群的治疗情况，还发现ADT 疗法和糖尿病的恶化有关［12］。值得注意的是这几项研究关注的人群主要是老年男性。那么在不同年龄段，ADT 和糖尿病的关系又如何呢？KEATING等［13］的另一项大型队列研究主要探索了ADT 对各年龄段前列腺癌患者糖尿病发病率的影响，发现不同年龄段患者中ADT 与糖尿病发病率升高都存在显著的统计学相关性。以上这些研究都从宏观角度发现ADT 和糖尿病之间存在相关性。

3 ADT与糖尿病相关性的机制

3.1 激素轴之间的串扰 ADT 的作用机制主要表现在降低体内睾酮水平上。有研究表明Ⅱ型糖尿病和体内的睾酮水平减少有关，胰岛素抵抗可能起到某种关键性的作用［14］。如前所述，在接受ADT 的初期胰岛素水平就可迅速上升［6］，提示体内睾酮水平的变化和胰岛素水平变化之间存在一定的联系。目前还没有低睾酮水平环境直接导致胰岛素水平升高的确切证据。

胰岛 素样生 长因子1（insulin－like growth factors－1，IGF－1）主要受生长激素（growth hormone，GH）的调节，参与上皮细胞的增值和分化。研究发现IGF－1 与Ⅱ型糖尿病的发生发展有关［15］。最近HARA等［16］通过研究发现，接受GnRH 类似物和抗雄激素联合治疗的患者，IGF－1的水平随着治疗的进展在6个月内上升了大约10%。同时，在接受ADT治疗后，患者的IGF－1 水平变化与促黄体生成素（luteotropic hormone，LH）密切相关，而未接受ADT 的患者，两者之间没有明显的统计学相关性［17］。这提示ADT 可能引起GH／IGF－1轴与LH／睾酮轴之间发生某种串扰，从而表现出ADT 对糖尿病的影响。但是IGF－1本身也可参与调节前列腺癌细胞的增值和分化。ADT 所引起的IGF－1变化，对前列腺癌细胞的增值和分化会产生何种作用，是否与ADT 前相同？尚不得而知。

3.2 炎症因子的中介作用 白细胞介素－6（Interleukin－6，IL－6）和肿瘤坏死因子－a（tumor necrosis factor－a，TNF－α）是由巨噬细胞和单核细胞分泌进行免疫应答的炎症性细胞因子，在免疫活动中有决定性的作用。Ⅱ型糖尿病与IL－6、TNF－α等一系列炎症标记物之间存在相关性［18］，这些循环炎症标记物在形成糖尿病的过程中可能独立发挥作用，主要表现为空腹血糖升高时患者的TNF－α和IL－6的浓度会随之产生变化。

睾酮之类的性激素在炎症的调节中发挥一定的作用［19］，可影响TNF－α及IL－6等细胞因子的表达。一项体外研究发现双氢睾酮可抑制IL－6mRNA 的转录和TNF 的释放［20］。这说明睾酮和这些细胞因子的表达之间存在负相关。然而，KAPPOR等［21］通过研究20例性腺机能减退的Ⅱ型糖尿病患者，发现睾酮与TNF－α、IL－6 的表达无明显统计学相关性。最近的一项前瞻性研究检测了72例患有非转移性前列腺癌的男性循环细胞因子和性激素水平之间的关系，发现在接受ADT 前后患者IL－6水平和性激素水平的关系发生改变［22］。在接受ADT 之前，循环IL－6水平和循环睾酮及双氢睾酮浓度负相关，但和肾上腺激素或雌激素水平无关；而在接受ADT 后，患者的循环IL－6水平和睾酮和双氢睾酮浓度呈正相关，同时也和雄烯二酮及雌激素水平正相关。这提示在ADT 治疗期间炎症因子和性激素之间存在一种协同效应。但是仍然不清楚ADT 治疗后患者睾酮和炎症因子之间关系的改变是胰岛素抵抗的直接作用还是减少的睾酮水平的副作用。

这些炎症因子和糖尿病之间存在相关性，又和睾酮的表达有关，而且ADT 后，这种相关性会发生变化。这提示ADT 对糖尿病的影响可能通过细胞因子来实现，但是还有待进一步的基础研究来证实。

4 糖尿病对ADT疗效的影响

以上这些研究都表明ADT 可诱使机体产生糖尿病，那么糖尿病患者接受ADT 治疗时，对ADT 的疗效又有何影响呢？

有研究发现未患前列腺癌的人群中，高胰岛素水平与睾酮水平降低有关［23］。也有临床研究发现糖尿病患者的前列腺癌发病率较正常人群低［24］。此外，有研究表明Ⅱ型糖尿病患者前列腺特异性抗原（prostate specific antigen，PSA）水平随年龄升高的幅度低于正常人群［25］。而且服用二甲双胍的患者其前列腺癌的发病率也较低［26］。这说明Ⅱ型糖尿病患者本身可能存在较低的前列腺癌发病率。然而在已经患有糖尿病的前列腺癌人群中，有研究表明其所患前列腺癌相比那些未患Ⅱ型糖尿病人群具有更高的格里森评分［27］。而且尽管患者的PSA 水平较低，但是Ⅱ型糖尿病患者的前列癌恶性程度却比较高［28］。可能的原因是ADT加重糖尿病所引起的体内代谢环境紊乱，这种代谢紊乱的主要表现就是胰岛素水平的显著升高，且已有研究指出高胰岛素血症是推进前列腺癌进展的独立危险因素［29］，从而表现为格里森评分的显著升高，甚至发展成为雄激素抵抗型前列腺癌。

因此可以认为，在未患前列腺癌时，糖尿病是一种保护因素，而在患有前列腺癌的糖尿病患者中，糖尿病可能会协同ADT 引起更加严重的激素环境紊乱。从而影响前列腺癌患者的生存及预后。

5 小 结

目前大量的临床研究支持ADT 可致机体产生胰岛素抵抗和Ⅱ型糖尿病这一观点，其潜在的机制主要表现在激素轴的串扰和炎症因子介导方面，而且糖尿病和ADT 所导致的体内激素环境变化和代谢紊乱，可促进前列腺癌的进展，对前列腺癌的生存率及预后会产生不利的影响。所以临床上将ADT 作为糖尿病患者的前列腺癌疗法时，应充分考虑这方面的因素。同时值得一提的是，有关的分子机制研究还相对欠缺。

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