罗红霉素与氨溴索联合用于呼吸道感染的研究进展

罗梦林，顾 鹏，张恩娟（第三军医大学新桥医院，重庆 400037）

罗红霉素[1]为半合成的14元环大环内酯类抗菌药物，其抗菌活性与红霉素相似，对革兰阳性菌的作用较红霉素略差，对嗜肺军团菌的作用较红霉素强，对肺炎衣原体、肺炎支原体、溶脲支原体的抗微生物作用与红霉素相仿或略强[2-3]。氨溴索[4]作为黏液溶解剂，能增加呼吸道黏膜浆液腺的分泌，减少黏液腺分泌，从而降低痰液黏度，还可促进肺表面活性物质的分泌，增加支气管纤毛运动，使痰液易于咳出[5]。近年来，临床常将两药联合用于呼吸道感染的治疗。笔者查阅了PubMed、EMBase、Cochrane 图书馆、中国期刊全文数据库、维普中文数据库中的相关文献，就两药联合应用的研究进展作一综述[6]，以为临床治疗呼吸道感染提供参考。

1 罗红霉素氨溴索片组方依据

罗红霉素氨溴索片属于复方制剂，临床常用于治疗细菌性慢性支气管炎急性发作、支气管肺炎、典型性病原体肺炎及伴有痰液黏稠等。该药品在国外上市的规格为：每片180 mg，含有罗红霉素150 mg、盐酸氨溴索30 mg。目前，国内临床试验与国外上市的规格相同。氨溴索具有对肺部多重保护作用的专属特点[7-8]，罗红霉素与氨溴索制成复方制剂，在药理药效上具有协同作用，氨溴索可以增加肺中药物浓度。为了了解两者是否存在药动学的相互作用，反映药物间的相互作用（通过单用与合用比较）和药剂学（如辅料）的影响而产生的相互作用（通过复方与合用的比较），笔者检索国内外数据库，发现目前尚无有关罗红霉素与氨溴索体内相互作用的报道，但大鼠实验中发现氨溴索可增加其肺中罗红霉素的浓度[9]，在人体中是否也有此现象，需要进一步试验来证实。

2 罗红霉素联合氨溴索在呼吸道感染性疾病中的应用研究

2.1 罗红霉素氨溴索片治疗下呼吸道感染的临床研究

呼吸道感染的治疗原则通常为在充分排出痰液基础上进行抗感染治疗，这样抗感染治疗才会更加有效。国内一些研究也尝试探究罗红霉素氨溴索片两药联合的复方制剂治疗呼吸道感染是否在有效性及安全性上有所优势。某对照试验设计使用罗红霉素氨溴索分散片治疗急性下呼吸道细菌性感染。结果显示，两药联用祛痰疗效的临床控制率为82.5%，而罗红霉素单药使用的临床控制率为68.3%，两组比较差异有统计学意义（P＜0.01）[10]，提示两药联合使用祛痰疗效显著优于罗红霉素单药；咳痰相关症状的消失时间分别为（6±3）d以及（7±2）d，两组比较差异有统计学意义（P＝0.022），提示两药联合使用明显优于罗红霉素单药；两组临床综合疗效分别为65.8%和59.2%，差异无统计学意义（P＞0.05），提示两药联用疗效与罗红霉素单药相当；全部病例均未发生严重不良反应，轻度的不良反应考虑来自于罗红霉素，表现为恶心、纳差。两药联合组不良反应发生率为5.0%，而罗红霉素单药组为8.3%，差异无统计学意义（P＞0.05），说明两药联合使用安全性与罗红霉素单药相当。

2.2 罗红霉素联合氨溴索用于慢性阻塞性肺疾病（Chronic obstructive pulmonary disease，COPD）急性加重期的治疗

COPD是一种具有气流受限特征的疾病，气流受限不完全可逆，呈进行性发展。其加重期的治疗方案多采用机械通气，但有部分患者仍得不到缓解。COPD 急性加重期病因多种多样，包括炎症反应、抗蛋白酶失衡、氧化/抗氧化失衡等。其中，致病菌引起的急性炎症反应占据重要环节[11]。罗红霉素是第二代大环内酯类抗菌药物，在红霉素的基础上增强了抗菌活性，减小了毒副作用；同时，它还具有除抗菌活性以外的抗炎及免疫调节作用[12]。氨溴索为溴己新在人体的代谢产物，能促进呼吸道黏膜浆液腺的分泌，断裂痰中黏多糖纤维，使痰液稀薄易于咳出；此外，还可以增加纤毛摆动，改善纤毛与无纤毛区的黏液在呼吸道中的运输；激活Ⅱ型细胞合成表面活性物；与抗菌药物合用时可以提高抗菌药物在肺组织的浓度。有研究以罗红霉素联合氨溴索治疗COPD加重期患者，结果临床有效率：治疗组（90.8%）vs 对照组（77.3%，P＜0.01）；细菌清除率：治疗组（93.9%）vs 对照组（57.5%，P＜0.01），差异均有统计学意义。说明罗红霉素联合氨溴索治疗COPD加重期患者在临床有效率、病原菌清除率等方面疗效显著。此外，两药价格均较低廉，不会给患者带来严重的经济负担，成本-效果比也较好[13]。

2.3 罗红霉素联合氨溴索用于COPD稳定期的治疗

COPD 是一种常见的、难以治疗的慢性呼吸系统疾病，发病率逐年上升。目前，很多医师较重视其急性期治疗却忽略了稳定期治疗，探讨一种切实可行的治疗方法已成为该病稳定期治疗的迫切需要。有临床研究使用罗红霉素联合氨溴索口服液治疗COPD 稳定期患者，取得了较好的疗效。试验证实，罗红霉素联合氨溴索口服液治疗COPD稳定期，两组患者的肺功能、痰涂片、6 min 步行试验结果显著优于治疗前，且联用组疗效显著优于单用组，两组比较差异有统计学意义。说明罗红霉素联合氨溴索口服液治疗COPD稳定期患者，可以改善患者病情，有较好疗效[14]。两药联合不仅可以减少炎性反应，还能祛痰、平喘、镇咳，减少有害刺激物的产生，明显的改善肺功能[15]。

3 罗红霉素联合氨溴索的药动学相关研究

由于罗红霉素为大环内酯类抗菌药物，为较典型时间依赖性抗菌药物，给药次数与氨溴索药动学应相似，以使两药联用达到更好疗效。罗红霉素/盐酸氨溴索在处方、工艺、稳定性方面各不相同，将两单药组成复方后，由于采用了相同的处方与工艺，与两单药相比，该复方中两主药的溶出度、体内吸收程度、吸收速度等都有可能不同。因此，有必要进行本复方与同时服用两单药的药动学比较研究，以证实组方后主要的吸收程度与速度不劣于两单药；同时，还应进行与仅服用一种单药的药动学的比较研究，以提供两主药在体内相互影响与否的药动学数据。Hang TJ[16]等于2007年发表在《Clinica Chimica Acta》上的一篇文章报道了使用液相色谱串联质谱法（LC-MS/MS）快速测定罗红霉素/盐酸氨溴索复方制剂在12位健康的成年男性的药动学特点，对两种药物的峰浓度（Cmax）、达峰时间（tmax）、半衰期（t1/2）、时间曲线下面积（AUC）等数据进行方差分析。结果，上述各指均无显著性差异（P＞0.05），说明两药联合制剂不会影响口服吸收和生物等效性，两种药物在药动学上无明显的相互作用。由于该研究报道两药复合制剂的人体药动学数据全来自男性，并无女性相关的药动学特点，且仅能从说明书上发现两药给药次数相似，因此复合制剂药动学是否优于两药单方制剂还值得进一步研究。

4 结语

本文综述了罗红霉素联合氨溴索在呼吸道感染以及COPD稳定期和急性加重期的治疗进展，结果国内外研究证实联合治疗优于单药治疗，特别是对于需要口服多种药物治疗的患者，复方制剂能明显的降低服药的数量，提高患者用药依从性。除外呼吸道感染和COPD外，也有文献报道了两药联合用于支气管扩张稳定期的治疗[17]，发现两药联合使用能有效改善患者生活质量评分、呼吸困难评分及胸部CT影像学相关评分。同时，本文也回顾了复方制剂中两药的药效及药动学的相互作用，特别是对呼吸道感染合并痰多的患者，在药效学上两药不仅能充分的发挥自身的药理学作用，而且能从多种机制相互作用，提高抗菌药物的肺组织浓度，从而达到增加疗效的目的；在药动学上，目前人体药动学数据仍然较局限，但仅有的数据结果显示，两药药动学数据一致性很强，药动学上无明显的相互作用[18-20]。

现有针对罗红霉素与氨溴索联合应用的研究还存在一些不足[21]，如各研究纳入患者数还较少，缺乏大样本、多中心研究，且各种研究设计存在着很多方法学上的缺陷。另外，研究所选对照组往往采用的是罗红霉素分散片，由于国内生产该药的厂商较多，产品质量参差不齐，因此临床有效性横向对比缺乏统一性。

对于未来两药复方或联合用药临床研究的期望首先应该有统一的药剂学的设计，规范复合制剂的剂型；其次，应该规范研究设计，最好做到多中心、随机、盲法至少为双盲的严格的临床研究，以提高临床研究可信度；此外，最好做到大样本数据分析，以便达到统计学差异和提高结果信服力。

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