吉非替尼治疗非小细胞肺癌的研究进展

张彬，李明春（1.解放军第401医院药剂科，山东青岛266071；2.青岛大学药学院，山东青岛266071）

肺癌在所有癌症中死亡率最高，每年有118万人死于肺癌[1]，其中因非小细胞肺癌（NSCLC）死亡的患者约占肺癌死亡总人数的80%，1/3的NSCLC患者被诊断为晚期或疾病Ⅱ级[2]。铂类化疗对晚期NSCLC患者有一定的疗效，但是中位生存期只有8～11个月，1年和2年的生存率分别为35%～40%和10%～20%。

随着人们了解到某些信号转导通路可以促进肿瘤细胞生长，人们已经发现新的作用靶点：表皮生长因子受体（EGFR）及其信号通路的酪氨酸激酶。它已经成为NSCLC治疗中重要的靶点。很多实体瘤发现有EGFR的过量表达，有过量表达的患者预后较差、生存期缩短、肿瘤转移可能性增大。

吉非替尼（Gefitinib）是合成的小分子苯胺喹啉类化合物，是一种口服药物，是第一个上市的可逆性表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs），用于治疗既往接受过化疗或不适合化疗的局部晚期或转移性NSCLC。笔者通过检索PubMed中近10年来关于吉非替尼的文献，根据国内外的研究现状对吉非替尼的作用机制、药动学和药效学、临床用药和疗效的影响因素、药物的耐药性及其不良反应最新研究进展进行综述。

1 药物概况

1.1 作用机制

表皮生长因子家族EGF（Epidermal growth factor）有4个不同的受体即erbB1、erbB2、erbB3、erbB4[3]；这些受体通过与表皮生长因子（EGF）结合以后被激活，EGFR与配体结合后发生二聚化，导致其胞质区中的酪氨酸残基磷酸化，激活受体中酪氨酸激酶的活性，并进一步激活下游的信号通路，从而调节细胞对外界刺激的反应、细胞增生、存活、黏附、迁移和分化等。EGFR信号通路对于各种实体瘤的增长和存活有重要的作用[4]。EGFR基因位于人的7号染色体的短臂7 p12-4区，含有28个外显子。外显子18～1是EGFR基因的酪氨酸激酶的三磷酸腺苷（ATP）结合位点的编码区，影响吉非替尼疗效的基因突变多在此处。

吉非替尼作为一种EGFR-TKIs，通过竞争性结合细胞内的EGFR-TK催化区域的镁-三磷酸腺苷（Mg-ATP）结合位点，阻断蛋白激酶的自身磷酸化和底物磷酸化，进而阻断EGFR信号转导通路，同时还可以抑制有丝分裂原活化蛋白激酶的活化和肿瘤细胞血管的形成，最终导致肿瘤细胞的凋亡。

1.2 药动学和药效学

吉非替尼的吸收相对缓慢，给药后3～5 h达到血药峰浓度；清除半衰期为48 h，给药7～10 d后达稳态血药浓度，血浆蛋白结合率为90%，癌症患者的生物利用度为58%。Swaisland HC等[5]提出饮食对吉非替尼的药动学有影响，吉非替尼的血浆达峰浓度为85 ng/ml，个体内部差异约为2倍，药-时曲线下面积（AUC）和最大血药浓度（cmax）在进食后有明显增加（32%和37%），说明了食物的摄取可以影响药物的吸收。进食影响药物的生物利用度，可能是由饮食导致胃内酸碱环境、胃排空、胃肠内的血液流动速度和胆汁的分泌改变所造成的，进而增加了亲脂性药物分子的溶解。但Bergman E[6]认为个体内部的差异是由吉非替尼在血浆中的暴露程度所造成的，可能受酶的多态性、转运蛋白等诸多因素影响。有研究对其线性剂量依赖性进行了论证，AUC和cmax随吉非替尼浓度（最高剂量达700 mg/d）的增加而增大。AUC和cmax存在明显的个体差异，不同个体间差异可达15倍[5]。对肺癌患者静脉注射吉非替尼，迅速廓清并分布到全身（平均稳态分布容积为1400 L）。吉非替尼在组织中的浓度是血浆中的10倍，有报道吉非替尼在体内是通过三磷酸腺苷结合盒转运蛋白G亚族成员2（ABCG2）及其B亚族成员1（ABCB1）转运[7]。Galetti M等[8]发现吉非替尼主要分布于细胞中，在细胞内的浓度是胞外的200多倍，细胞越多和偏酸性环境明显降低吉非替尼的摄取。

吉非替尼主要通过肝脏代谢，参与其代谢的细胞色素P450（CYP450）同工酶主要是CYP3 A4酶，还有少部分CYP3 A5和CYP2 D6。吉非替尼代谢有3个生物转化的位点：N-丙基吗啉类的代谢、喹唑啉上甲氧取代基的脱甲基作用和卤化苯基类的氧化脱氟作用；吉非替尼在人体内的清除主要是通过粪便排泄（86%），其代谢物以去甲基吉非替尼为主；约4%通过肾脏以原型和代谢物的形式清除。

吉非替尼最大耐受剂量为1000 mg/d，但最佳生物活性要比最大耐受剂量低得多。分别对给药前和给药28 d后的皮肤组织进行检查，150 mg/d的吉非替尼可明显抑制EGFR的磷酸化和下游信号通路[9]。药效学研究表明吉非替尼还可以通过对周期蛋白激酶抑制剂的封锁诱导上调/积累，上调未被磷酸化的p27 kip1蛋白或p21 cip1/waf1蛋白，使肿瘤细胞停滞于G1期[10]。

2 临床应用及其疗效的影响因素

2.1 二、三线用药

吉非替尼作为二、三线用药治疗NSCLC在很多临床试验中得到了验证。INTEREST[11]为一项Ⅱ期随机试验，将1446例接受过含铂方案化疗的NSCLC患者分成吉非替尼组和多西他赛组，1年生存率分别为32%、34%，中位生存期分别为7.6、8.0个月，吉非替尼组与多西他赛组等效，但前者耐受性、生活质量都优于后者。Sun JM[12]认为吉非替尼作为二线用药治疗NSCLC比培美曲塞的疗效更佳。Qi WX[13]对吉非替尼单一用药和标准二线化疗治疗NSCLC的疗效和安全性进行了Meta分析，吉非替尼组无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）都比标准二线化疗组高。立体定向放疗同吉非替尼联用治疗晚期NSCLC，总体随访时间的中位数为15.5个月，1年局部控制率和ORR分别为83.9%和69.6%，患者耐受性良好，临床疗效明显提高。Biaoxue R等[14]用吉非替尼对一线化疗后的NSCLC患者进行维持治疗，疾病控制率（DCR）、1年生存率分别为67.5%、50.6%，揭示了吉非替尼用于NSCLC维持疗法安全、有效。吉非替尼作为二线用药治疗NSCLC在临床上已经被认可，疗效显著，耐受性、安全性都优于其他二线药品。

2.2 一线用药

吉非替尼作为一线用药治疗NSCLC正在不断探索中。在一项随机、开放的Ⅱ期临床研究中，亚洲的1217例ⅡB/Ⅱ期NSCLC患者随机接受吉非替尼（609例）或紫杉醇+卡铂（608例）一线治疗，经22个月随访，吉非替尼组12个月无进展生存期比例高于卡铂组（24.9%vs.6.7%，P＜0.001），吉非替尼组患者的PFS优于卡铂组[15]。Wu YL等[16]对中国内陆NSCLC患者进行临床研究，吉非替尼治疗NSCLC的ORR比卡铂/紫杉醇的高（44.6%vs.29.8%，P＝0.004），吉非替尼的健康相关生活质量改善率更佳。另一项Ⅱ期随机临床试验[17]比较吉非替尼与长春瑞滨的疗效，二者的DCR、PFS等指标相似，吉非替尼组的耐受性和生活质量更好。Louis RA等[18]发现，吉非替尼作为一线用药治疗NSCLC有效，适合体力状况差、不吸烟的女性患者。Tateishi K[19]对75岁以上有EGFR突变（19号外显子缺失或21外显子L858 R突变）的NSCLC患者进行观察，ORR和DCR分别为72.7%、92.7%，2年的生存率为59.5%，说明吉非替尼作为一线用药治疗有EGFR突变的NSCLC老年患者有效，且耐受性良好。

2.3 疗效的影响因素

吉非替尼的临床疗效存在较大的患者种族差异。在ISEL和IDEALⅡ期试验中，欧美患者的1年总生存率分别为27%、35%，亚洲患者的分别为41%、57%。IPASS是一项评估以亚裔晚期NSCLC患者为对象的临床试验，结果显示亚裔NSCLC患者接受吉非替尼治疗的获益显著大于非亚裔患者。但也有学者发现吉非替尼治疗非亚裔患者疗效不是都很差，如Moiseyenko VM等[20]进行了相应试验，证实了吉非替尼用于非亚裔EGFR突变患者有效。

大约40%～80%的肺癌患者都有EGFR的表达，因而EGFR成为肺癌研究中最有吸引力的分子靶点之一。EGFR基因突变跟吉非替尼的敏感性有密切的关系。最常见的突变为19位外显子缺失和21位置换突变，这些突变可增强吉非替尼活性，对预测吉非替尼的临床疗效起非常重要的作用。EGFR突变增强吉非替尼的疗效有两个原因，一种是癌基因依赖学说，EGFR突变的肿瘤对EGFR信号通路高度依赖，阻断这条通路可影响肿瘤生长，从而提高了吉非替尼的疗效；另一种可能是突变导致关键氨基酸残基重新分布，导致EGFR与ATP或吉非替尼结合都更为紧密。ISEL研究显示[21]，16例有基因突变的阳性患者接受吉非替尼的治疗，ORR为37.5%，而EGFR基因为野生型的患者的ORR只有2.6%。因此，研究EGFR基因的多态性可优化NSCLC的临床治疗方案。

加拿大学者[22]在温哥华市亚洲人集聚的地区进行了回顾性调查，主要对2年间服用吉非替尼的病例分析，吉非替尼治疗的反应率女性和男性分别为7 l%、29%；非吸烟者和吸烟者分别为57%、29%（不明者占14%）；亚洲人和西方人分别为71%、29%；腺癌和支气管肺泡癌分别为57%、29%（其他占14%）。研究证实，女性、非吸烟者、腺癌、亚裔NSCLC患者是使用吉非替尼疗效较好的优势人群。

3 耐药性

原发性耐药即肿瘤细胞对吉非替尼无明显反应，患者的病情未得到缓解。研究[23]证实，吉非替尼对EGFR突变的NSCLC患者的治疗有效率为70%～80%，而野生型患者的有效率为10%～20%。其机制主要有：（1）EGFR20位外显子插入突变，此突变发生在EGFR-TK区C螺旋后的768-774位氨基酸，770位插入突变最多，导致吉非替尼与EGFR靶点结合受阻，肿瘤细胞对吉非替尼的敏感性下降，引发吉非替尼原发性耐药[24]。（2）K-ras基因突变，该突变发生在12、13位密码子，发生G-T颠倒导致编码的氨基酸改变，进而对吉非替尼产生原发性耐药；还有研究[25]显示K-ras突变与EGFR突变互相排斥，该突变多存在于EGFR野生型肿瘤，K-ras突变可能是产生原发性耐药性的另一机制。

获得性耐药又称继发性耐药，多数患者在14个月左右的疗程中对吉非替尼会产生耐药性。约50%有获得性耐药的NSCLC患者的EGFR基因存在T790 M突变[26]，此突变在NSCLC晚期比初期发生率更高。TKI治疗过程中T790 M突变发生率有升高趋势，有研究结果高达68%[27]。有T790 M突变患者的PFS更短（7.7个月vs.16.5个月，P＜0.001）[28]。机制研究发现，EGFR基因在20外显子突变，在T790 M位点的甲硫氨酸取代了苏氨酸形成许多残基，产生的空间位阻阻碍了EGFR与吉非替尼结合，这可能是产生耐药性的原因之一[29]。其次，EGFR的T790 M突变改变了ATP结合位点的构象，增加了ATP和EGFR的结合力，相对削弱了靶点和吉非替尼的结合力，进而产生耐药[30]。尽管T790 M基因型检验工作在临床上还没有展开，但在整个NSCLC治疗过程中，监测T790 M突变，对于衡量是否产生耐药性和优化治疗方案非常关键。

除了T790 M突变以外，还有L747 S、D761 Y和G796 A变异，尤其是G796 A变异可引起吉非替尼很强的耐药性[31]。约10%～20%对吉非替尼耐药的患者有MET扩增。MET是一种跨膜酪氨酸激酶受体，MET扩增导致erbB3介导的磷脂酰肌醇3-激酶被激活，绕过了受抑制的EGFR靶点而产生耐药性[32]。随着对吉非替尼耐药的机制不断深入探讨，与吉非替尼疗效相关的分子生物标记及其之间的关系必将越来越明了，有望使NSCLC个体化治疗更上一个台阶。

4 不良反应

吉非替尼常见的不良反应（ADRs）有皮疹、恶心、呕吐和腹泻等。皮疹的发生率最高，用药后1～4周出现，主要为痤疮样皮疹，多见于头面部和躯干部，患者可以耐受，对症治疗可以缓解；皮疹诱发机制可能是吉非替尼抑制了正常细胞中EGFR的表达，皮肤组织中细胞内活化的EGFR减少可导致皮肤角质化病、毛囊炎以及皮肤水合作用下降，进而诱发皮疹[33]。Tamura M等[34]研究ABCG2基因多态性和吉非替尼毒性的关系，发现ABCG234 G＞A基因型与皮疹的发生有关，是二级或者更严重皮疹的预测指标。腹泻也是吉非替尼常见的不良反应，INTACT[35]研究中，腹泻的发生率为58.2%，其中Ⅱ/Ⅱ级腹泻占9.9%。Lemos C[36]等发现ABCG2-15622 T/T和ABCG2（1143 C/T，-15622 C/T）与Ⅱ/Ⅱ级腹泻有密切的关系（P＜0.01）。如发现Ⅱ/Ⅱ级腹泻无须停药，Ⅱ/Ⅱ级腹泻可短期停药，并服用止泻药及适当补充电解质。

间质性肺炎（ILD）是吉非替尼危害性较强的ADRs，在早期治疗时ILD发生率较高，特别在用药4周以内。日本人口服吉非替尼ILD的发生率为5.8%，比其他国家的发生率高。据INTEREST研究发现，白种人中吉非替尼导致的ILD占1.4%，跟多西他赛导致的ILD发生率相同[37]。在日本进行了一项关于吉非替尼治疗所致ILD发病的相对危险度和危险因素调查，服用吉非替尼导致ILD的风险较其他化疗药更高。除了服用吉非替尼以外，吸烟、体力状态不佳、肺功能不正常都是危险因素[38]。尽管关于ILD的发生率仍有争议，但是在临床上应用吉非替尼的前4周应密切关注患者。Xue X[39]用泼尼松龙治愈了1例吉非替尼所致的ILD，后期泼尼松龙和吉非替尼联用18个月ILD没有发作。泼尼松龙同吉非替尼联用可能是一个有效避免ILD的方案。

Ishiguro N等[40]认为吉非替尼引起ILD的机制跟转运蛋白有关，吉非替尼通过抑制A549和大鼠血管紧张素Ⅱ细胞中胆碱转运蛋白1（CLT1）介导的胆碱的吸收，减少卵磷脂的生物合成，导致肺表面活性剂异常分泌。尽管这项机制研究在床上还没有得到验证，但是它给我们提供了新的科研思路。

5 结语

吉非替尼开启了NSCLC治疗的新时代，EGFR突变与吉非替尼疗效关系的确定改善了NSCLC的治疗效果。很多学者正在对吉非替尼治疗晚期NSCLC进行深层次的研究，探索其最佳的给药时间和人群。然而吉非替尼的药动学（PK）个体差异对个体间临床疗效的影响仍不明确，而且我们不能根据不同的患者来调整血药浓度。但是理由相信吉非替尼的PK研究可以大大提高其临床的个体化用药水平。代谢吉非替尼的CYPs相关遗传变异和转运蛋白已有报道，Nakamura Y等[41]研究了吉非替尼的血药浓度同临床疗效的关系。尽管IDEAL研究认为吉非替尼的最优剂量适合所有的患者，但分析遗传变异的作用或者吉非替尼的PK对临床疗效的影响对于提高吉非替尼的作用是一个非常重要的途径。

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