运动锻炼治疗血管性痴呆的分子机制研究进展

郝勃舒 于 芳

（中北大学体育学院，山西 太原 030051）

血管性痴呆（vascular dementia，VD），是老年痴呆的主要类型，主要是由于缺血性或出血性脑血管疾病等所引起的脑损害，从而导致痴呆，其主要表现为学习记忆下降、认知功能减退、语言障碍、运动能力降低、空间感不足以及人格障碍，其患病率大约占脑卒中幸存者的1/3[1]。在我国血管性痴呆的患病率约为1.1%~3.0%。血管性痴呆被认为是当今唯一一种可以预防、治疗的痴呆类型，所以基于对血管性痴呆的初步认识，随着对血管性痴呆的研究逐步深入，尤其是在细胞水平和分子水平的深入研究，现将有关运动锻炼对血管性痴呆的分子机制研究情况进行综述。

1 运动锻炼抗自由基损伤

脑血流量的减少是造成血管性痴呆的主要原因。研究表明，血管性痴呆的学习认知功能的损伤程度和脑血流量降低的程度是成正比的。

急性脑缺血和再灌注损伤，会产生大量的自由基，同时清除自由基的酶的活性和功能也在降低，开启自由基连锁反应，加重脑缺血性损伤。机体内的自由基水平是影响大脑学习记忆能力的重要因素。

自由基会与多不饱和脂肪酸反应生成脂质过氧化物，此时多不饱和脂肪酸就会代谢生成丙二醛（MDA），而MDA的含量的多少就可以反映出自由基水平以及脂质过氧化的程度[2]。脑组织受自由基的损害较大的原因是：由于脑组织中有大量的、高浓度的不饱和脂肪酸，特别容易和自由基发生反应生成脂质过氧化物；由于脑组织的相对耗氧量又非常高，对缺氧条件是非常敏感的；由于脑内缺乏清除自由基的功能；由于特殊脑区内铁的含量较高。在对血管性痴呆的基础研究中，可以通过检测脑内超氧化物歧化酶（SOD）和丙二醛（MDA）含量的变化，从而来判定机体清除自由基的能力。

顾丽燕[3]等研究运动疗法改善脑功能，检测大鼠4周及8周有氧跑台运动后，大鼠的MDA水平下降，SOD水平上升，实验结果表明，长时间有氧运动可降低大鼠脑组织中脂质过氧化水平，减少氧自由基的损害作用，促进脑组织再生修复能力。

赵燕燕[4]等研究表明，运动锻炼对能够提高亚硝酸钠导致学习记忆巩固障碍模型小鼠空间学习记忆能力，对老年痴呆的学习记忆功能具有明显的改善作用，其作用机制可能是运动锻炼后提高了机体的自由基清除能力，降低SOD水平，增加血流量和提高机体耐缺氧能力。

2 运动锻炼抑制细胞凋亡

血管性痴呆发病时，海马及新皮层等部位产生大量引起细胞凋亡的自由基、兴奋性氨基酸、谷氨酸受体过度激活，并导致细胞内Ca2+超载，诱导细胞凋亡的发生，而血管性痴呆的最终病理表现就是细胞凋亡。

目前的研究已经证实，由缺血性细胞死亡导致细胞凋亡的主要依据在生物学，形态学研究中都有缺血神经元凋亡特征；遗传或药理作用的干预，有选择性阻断凋亡的级联过程具有保护缺血脑细胞死亡的作用；分子和细胞凋亡的caspase活化的特异性标记物，研究表明，在局灶性脑缺血后几个小时皮质与caspase-3的活化和纹状体神经元[5]。

黄志辉[6]等研究有氧运动对老年大鼠脑组织细胞凋亡有抑制作用，并且有氧运动对脑组织新报有明显的保护作用。

汪洋[7]的不同运动模型下大鼠海马神经细胞凋亡对学习、记忆的影响研究表明，长期适宜的游泳运动促使Bcl-2的表达增多，有利于海马神经细胞的生存。

李红玲[8]研究表明，对脑出血大鼠进行早期跑笼运动训练，并于不同时间点，取血肿周围及海马区脑组组织，分别对海马脑组织进行免疫组织化学法、流式细胞分析和RT-PCR技术检测细胞凋亡及其相关基因。结果表明，早期的运动训练可以明显的改善由于脑出血后造成的大鼠神经功能缺失损伤；结果也显示出早期锻炼还可以抑制血肿周围及海马区神经细胞的凋亡，并且增强了血肿周围、大脑皮层及海马区小血管的生长。

据此我们可以推断出，早期运动训练可抑制脑出血后造成的神经细胞凋亡，同时增加小血管的分布，从而促进神经功能的恢复。

王强[9]用MCAO模型研究不同强度运动训练对脑缺血再灌注大鼠脑内臂板蛋白3A（S ema 3A）受体神经纤毛蛋白-1（NP-1）的表达以及缺血侧脑细胞凋亡的影响，结果表明，运动锻炼可明显减少脑缺血再灌注大鼠S ema 3A、NP-1及T U NE L阳性细胞表达，促进其运动功能的恢复和重塑神经功能，加强运动训练的效果更明显。

3 运动锻炼改善血管活性物质

最近几年的实验研究已经证明，NO在机体内是具有生物学功能的，尤其是重要的角色之间的信息传输，在中枢神经系统中的细胞；也有研究发现NO与学习记忆以及突触可塑性是密切相关的[10]。NO与学习记忆两者之间的关系主要表现是NO在小脑、海马长时程突触放电增强（L TP）中的双向调节作用。NO担任的是逆行信使的角色，主要是参与诱导并且完成L TP，对突触可塑性的形成的影响非常大[11]。

在早期，一般由GNOS激活产生NO可通过鸟苷酸环化酶来增加cGMP的水平，从而使脑血管扩张，在脑缺血区使血流量增加，从而达到了防止细胞凋亡，保护脑组织的目的，而HNOS及iNOS激活产生的NO却激活凋亡级联反应通向细胞死亡的最终共同通路，诱导细胞凋亡。

李宁川[12]用不同强度游泳训练找到适当的运动训练可提高脑组织中eNOS活性，从而有利于调节脑血流，对调节大脑功能有着一定的促进作用；长期高负荷运动训练可增加脑组织iNOS活性，脑的功能可能会导致运动性疲劳的产生及过度训练的发生。

李峰[13]的不同强度大鼠跑台得出NOSmRNA在安静组大鼠脑组织海马和丘脑等部位均有强烈的表达，说明在正常情况下，NOS在脑组织中功能活跃；适量的运动训练对照组与安静组无显著性差异，表明适当运动训练对大鼠脑组织NOS活性影响不大，进行大负荷运动的强化训练组表达效果显著下降，表明疲劳导致脑组织中NOS活性减弱。

4 运动锻炼调节神经递质

乙酰胆碱是参与形成记忆功能的一种重要神经递质，目前的研究表明，学习记忆功能的形成和储存与胆碱能系统两者之间有着非常密切的关系，主要表现为在血管性痴呆大鼠中可发现的脑组织乙酰胆碱合成酶（ACHE）的活性明显是升高的[14]，胆碱乙酰转移酶（CHAT）免疫组化也表明CHAT免疫反应阳性神经元和纤维数量在海马CAI区也有着明显的减少，这与大鼠的学习记忆障碍程度呈现正相关关系[15]。运动可以影响脑中乙酰胆碱酯酶活力，进而改善损伤的中枢胆碱能系统。

崔建梅[16]研究证实，长期游泳运动可改善衰老大鼠的学习和记忆能力，机理可能与游泳运动提高衰老大鼠抗氧化能力、改善受损的中枢胆碱能系统和增强大鼠海马C A1、C A3、D G区n N O S的表达有关。

5 运动锻炼调控基因表达

脑源性神经营养因子（brain derived neurophic factor），简称B D NF，是神经营养因子中的一种广泛分布在中枢神经系统内的在脑内合成的蛋白质。它在中枢神经系统发育过程的作用是十分重要的，它对于神经元的存活、分化、生长发育至关重要，而且BDNF能够防止神经元受损或死亡、具有改善神经元的病理状态、促进受损伤神经元再生和分化等生物功能效应。对于成熟的中枢及周围神经系统的神经元而言，BDNF也是维持其生存及正常生理功能必不可少的。BDNF的基因表达与学习记忆有着密切的关系。

娄淑杰[17]采用可逆性阻塞大脑中动脉的方法建立大鼠单侧脑缺血再灌注模型，对1周跑台运动的大鼠进行BDNFmRNA检测，实验表明对照组和运动组大鼠缺血侧海马BDNFmRNA表达量显著高于非缺血侧。运动组大鼠缺血侧海马BDNFmRNA表达量明显高于对照组。

高自军[18]等研究显示，运动干预可诱导脑源性神经营养因子BDNF的基因表达上调，合成分泌增多；可以促进脑损伤后的恢复、提高抑郁症的治疗效果、预防老年痴呆和增强记忆能力；对大脑的健康有良好效果。

6 小结

综上所述，运动锻炼对患有血管性痴呆类型的病人是有着积极的康复作用的，这些研究不管是在实验研究的基础上还是在临床的表现上都有了一定的进展，但是到目前为止，血管性痴呆疾病确切的发病机制还未明了，这也说明了目前的研究仍然存在这很大不足和很多局限性。

如何定量的适宜运动也没有统一的标准。运动锻炼对血管性痴呆的作用是，复杂的、多层次的、多途径的研究。运动锻炼可从整体上调节机体，没用副作用，使人在运动的同时感到心情愉悦，表现了运动对血管性痴呆康复的优势。

血管性痴呆的发病机制是多种多样，没有一个动物模型能够完好的模拟出血管性痴呆的病情，只能够是最大限度的模拟人类血管痴呆的类型。

目前应用较多的血管性痴呆模型是“四血管阻断法”、“双侧颈总动脉永久巨结扎的脑缺血模型”、“双侧颈总动脉缺血再灌注法”、“栓塞法”、“立体定向光化学诱导脑梗死模型”等[19,20,21,22]。这些模型能够模拟出来一部分血管性痴呆类型的病情，但是与临床上所表现的实际病情还有一定偏差，从而也影响了对血管性痴呆的研究与治疗。

因此，建立一个完善的、有科学依据的、贴近临床表现的血管性痴呆模型具有非常重要的意义。

近年来，研究血管性痴呆疾病主要是从清除自由基、抑制细胞凋亡、改善血管活性物质等几方面进行研究，而这些因素是否对血管性痴呆的发病机制是否有决定性的影响以及各方面因素是否存在着相互作用仍没有确切的答案，并且关于运动锻炼影响血管性痴呆的研究还很少，运动锻炼是否预防或减少血管性痴呆的发生仍然没有证实。

因此，充分的利用分子生物学、病理学、形态学等多方面科学知识，运用先进的科学实验方法和成熟的实验技术，选择更为准确的科学实验指标，以更为理想的血管性痴呆模型为依托，探索出更为准确的运动预防、运动治疗、运动康复血管性痴呆的方法，这也是我们今后研究的重要方向。

[1]Roman GC．Vascular dementia may be the most common form of dementia in the elderly[J]． Neurol Sci，2002（4）：7-10．

[2]HojjatAllah Alaei，RohAllah Moloudi，Ali Reza．Sarkaki． Effectsof treadmill running on mid-termmemory and swim speed in therat with Morris water maze test[J]． 20082（1）：72-75．

[3]顾丽燕，赵娜娜，梁丹丹．运动对S D大鼠脑组织M D A、S O D和 N G F含量的影响 [J]． 现代生物医学进展，2010（7）：1277-1279．

[4]赵燕燕，刘新霞，陈春生等．运动训练对老年痴呆小鼠的改善作用[J]． 中国老年学杂志，2010（4）：931-934．

[5]Namura S，Zhu J． Activation and cleavage of caspase-3 inapoptosis induced by experimental cerebral ischemia[J]． Jneurosci，1998，18：3659-3668．

[6]黄志辉，刘 浩．老年大鼠脑组织、肾脏细胞凋亡水平及有氧运动的干预效果[J]．山东体育学院学报，2008（8）：47-50．

[7]汪 洋．不同运动模型下大鼠海马神经细胞凋亡对学习、记忆的影响[D]．华东师范大学硕士学位论文，2008，41．

[8]李红玲，郭艳苏，吴冬霞等．运动训练对实验性脑出血大鼠血肿周围组织细胞凋亡及海马C A1区超微结构的影响[J]．中华物理医学与康复杂志，2008（2）：80-83．

[9]王 强，王佩佩，孟萍萍等．强化训练对脑缺血再灌注大鼠臂板蛋白3A及其受体神经纤毛蛋白-1表达的影响 [J]．中华物理医学与康复杂志，2012（1）：2-7.

[10]吴 浩．一氧化氮与学习记忆 [J]．国外医学，医学分册，1996，6（23）：340．

[11]BBochme GA，Bon C，Stutzmann JM，et aI． PossibIe invoIvmenof nitric oxice in Iong-term potentiation [J]． Eur J PharmcoIogy1991（199）：379．

[12]李宁川，颜 军，陈炳猛等．不同负荷运动训练对大鼠脑组织中一氧化氨合酶活性的影响 [J]． 中国运动医学杂志，2001（4）：367-369．

[13]李 峰，杨维益，季绍良等．运动性疲劳大鼠脑组织中一氧化氮合酶和内皮素m RN A表达的变化规律及中药“体复康”的调节作用[J]． 中国运动医学杂志，2001（2）：116-120．

[14]袁冬平，方泰惠． 银杏叶片对血管痴呆大鼠的M D A、S O D及 A ch E 的影响[J]．南京中医药大学学报，2004（1）：40．

[15]范文辉，刘之荣． 血管性痴呆的动物模型及其胆碱能机制研究[J]．第三军医大学学报，2000（4）：314．

[16]崔建梅，付 芳，贺继平等．游泳运动对衰老大鼠学习记忆及海马C A1、C A3、D G区n N O S表达的影响[J]．天津体育学院学报，2012（6）：529-534．

[17]娄淑杰，陈秀恩，陈佩杰．1周跑台运动对脑缺血再灌注大鼠海马B D NF、V E G F和K D R m RN A表达的影响[J]．中国运动医学杂志，2008（4）：447-450．

[18]高自军，秦爱华，侯天德． 运动对脑源性神经营养因子（B D NF）的影响[J]． 喀什师范学院学报，2006（6）：65-67．

[19]张 岗，王发渭．血管性痴呆的基础实验研究进展[J]．军医进修学院学报，2010（7）：734-736．

[20]刘石梅，苏南湘，何明大．血管性痴呆动物模型实验研究进展[J]． 中医药导报，2005（11）：77-81．

[21]孟红旗，齐永乐．血管性痴呆的动物模型[J]．佛山科学技术学院学报（自然科学版），2009（27）：65-68．

[22]周 原．血管性痴呆的动物模型 [J]．黑龙江科技信息，2008（2）：21．