mTOR信号通路对T淋巴细胞调控的研究进展
2014-08-10胡贵综述赵阴环审校
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综 述
mTOR信号通路对T淋巴细胞调控的研究进展
胡贵综述 赵阴环审校
mTOR信号通路；细胞代谢；T淋巴细胞；调节
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是一种重要的细胞能量代谢信号通路。此通路能够整合来自细胞内外能量、营养及各种生长因子信号，参与调节细胞生长、增殖、代谢和存活等，是细胞生长的中心调控因子。雷帕霉素是一种大环内酯类药物，为此信号通路的主要抑制剂。经抗原识别，初始T细胞进行快速扩增和活化。这种扩增所需求的能量是巨大的，且T细胞激活伴随着细胞代谢的变化。而mTOR信号调控多种代谢过程，因此其在诱导T细胞功能和分化中起到关键作用。本文通过具体的分子机制来讨论mTOR在T细胞增殖、分化及激活中的作用。
1 mTOR与 T细胞代谢的关系
在有氧条件下，细胞通常采用三羧酸(TCA)循环和线粒体呼吸，因为此途径是以ATP形式产生能量最有效的方式。然而，对于淋巴细胞情况则相反，淋巴细胞利用氧化酵解，所谓Warburg效应，以产生三磷酸腺苷。淋巴细胞的活化需要明显增加蛋白质、核苷酸和脂类合成[1]。研究人员已经提出，尽管糖酵解生成ATP低，但此代谢途径产生的副产物是生物合成所必需的。mTOR在调节这一代谢活动中起核心作用 ，使得它成为代谢和免疫功能调节的重要纽带 。在静息状态下，淋巴细胞采用自噬方式进行分解代谢，而mTOR是自噬发生的重要抑制性通路，且淋巴细胞的生存需要众多的转录调控因子参与。例如，kruppel-like factor 2(KLF2)和FOXOs通过mTORC2活化被抑制产生，且促进抑制蛋白表达。在活化后，T细胞切换到糖酵解以获得能量并合成底物，从而转变为合成代谢。也就是说，从静息T细胞到活化T细胞的过渡需要上调代谢机制，涉及参与营养物质的摄取和糖酵解[2]。此代谢启动的关键与免疫衍生激活信号密切相关。例如，CD28-诱导型PI3K活化诱导Akt活化，反过来又促进葡萄糖转运表面表达。此外，在糖酵解和葡萄糖摄取中， 活化的mTORC1通路通过HIF促进相关的蛋白质表达，而SREBP的mTORC1依赖性激活导致戊糖磷酸途径和脂肪酸酸以及甾醇合成关键蛋白上调。阻断这些途径可抑制T细胞活化。例如，二甲双胍和AICAR，通过模仿能源枯竭和激活AMPK(mTORC1的抑制剂)从而抑制IL-2产生并促进T细胞失活[3]。同样，葡萄糖类似物和mTORC1抑制剂2-脱氧葡萄糖(2-DG)也阻断T细胞产生细胞因子并促使其失活。即使生长因子刺激充足，mTORC1活化仍需氨基酸的存在。细胞内亮氨酸浓度与mTOR通路促进Th1细胞 、Th2细胞和Th17细胞产生相关。即使在 mTORC1活化的存在，亮氨酸拮抗剂N-乙酰基-leucineamide 也能抑制mTORC1的活性。而T细胞的活化可通过APCs进行调节色氨酸。因此，免疫细胞代谢抑制可以导致其免疫功能的抑制[4, 5]。
2 mTOR和T细胞转运的联系
3 mTOR调节T细胞增殖、分化、激活及功能
雷帕霉素是一种具有强效免疫抑制作用的低效抗生素。类似FK506，雷帕霉素作用取决于其结合免疫亲和素FKBP12能力。与FK506(环孢霉素A，其中结合了免疫亲环素)不同的是雷帕霉素并不抑制钙调磷酸酶，因而不抑制由T细胞受体(TCR)诱导的NF-AT活性。因此，雷帕霉素不能快速抑制许多TCR诱导基因表达。这包括一些细胞因子基因如IL-2、IFN-γ和TNF-α，以及所述NF-AT依赖型抑制蛋白质基因如CBL-B、GRAIL、DGK-α和转录因子Egr2、EGR-3等[9]。最初，研究人员认为， 雷帕霉素的免疫抑制作用是由于其抑制T细胞增殖能力。mTOR活性导致细胞周期抑制剂p27蛋白降解， 以及细胞周期蛋白D3表达增加。在不存在增殖时，初始模型显示，无反应性T细胞是由于TCR的参与，IL-2诱导型T细胞增生并使其无能。 事实上，即使在共刺激的情况下，雷帕霉素也能促使T细胞无反应。进一步的研究表明 ，不存在mTOR信号通路抑制时，细胞周期阻滞在G1期，但不能诱导效应细胞失能。这些研究表明，雷帕霉素促进T细胞失能是通过抑制mTOR，而不是通过抑制增殖[10]。
3.4 mTOR调节Th17细胞 mTOR信号通路被认为是一个调节细胞周期和细胞生长的信号汇聚(convergence)，在自噬中起中心调控点作用[33]。mTOR通路通过影响白细胞介素(IL-10和IL-1)、血小板源性生长因子(PDGF)及集落刺激因子等分子的稳定性来影响Th17炎性细胞因子表达[33]，TH17通过p38MAPK有丝分裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase，MAPK)途径致炎[34]，体内存在动态网络控制Th17细胞[35]。丝氨酸/苏氨酸激酶Akt (the serine/threonine kinase Akt) 对调节天然型Th17(nTH17)细胞发育有重要作用，尽管诱导型Th17(iTH17)的产生需要。Akt和mTORC1-ARNT-HIFa 轴下游通路调节nTH17，且nTH17的发育为mTORC1非依赖性。相反，mTORC2 和 Foxo 蛋白抑制剂对(nTH17)细胞发育重要，而且Akt的不同表型控制TH17亚群产生，删除Akt2而保留Akt1导致iTH17缺陷[36]。
4 小结与展望
T淋巴细胞是人体重要的免疫细胞，其不仅参与抗病毒、寄生虫等细胞免疫，在以抗体介导的体液免疫中仍有重要作用。随着分子生物学的研究进展，细胞自噬产生的代谢微环境对细胞本身及对其他细胞的影响越来越受重视。mTOR信号通路在T淋巴细胞活化、增殖、分化已经有了一定的基础研究，但在具体疾病中，细胞内外环境差异所产生不同内外环境时，mTOR信号通路在T淋巴细胞调节中的作用有待于进一步深入研究。
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150081 哈尔滨医科大学附属第二医院风湿免疫科
赵阴环，E-mail:zhaoyinhuan@medmail.com
10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.11.036
2014-07-04)
