利拉鲁肽对β细胞的保护和早期获益

北京大学第一医院内分泌科 郭晓蕙

郭晓蕙 主任医师，教授，博士生导师。现担任北京大学第一医院内分泌科主任，内科副主任。1982年毕业于北京医学院医疗系，1995年在日本自治医科大学获博士学位。中华医学会北京分会内分泌学专业委员会主任委员，中华医学会内分泌学会第八届常委，中华医学会糖尿病学会第六届常委和护理教育学组组长，中国医师协会内分泌代谢专科分会第二届会长现名誉会长。《中国糖尿病杂志》副主编，《中华内分泌代谢杂志》、《中华内科杂志》编委。

自1980年以来，全球糖尿病患病率已增加一倍以上，预期将继续以惊人速度增加[1]。据估计，全球目前已有大约33600万的2型糖尿病(type 2 diabetes m ellitus，T2DM)患者[2]。T2DM是影响β细胞功能和胰岛素作用的遗传和环境因素相互作用的结果，并且β细胞功能的损失是持续进展的，在临床诊断糖尿病时，β细胞功能异常已发展到非常严重的程度[3,4]。葡萄糖耐量受损患者的正常β细胞功能已损失一半以上，T2DM患者相对于其胰岛素抵抗程度，所剩正常β细胞功能已不足15%[5]，提示在T2DM病程进展中，β细胞功能进行性减退的病理生理特性。由于β细胞功能的进行性减退，降糖药物治疗往往在一段时期有效之后，效果逐渐减弱，而不得不增加剂量或联合多种降糖药物治疗，直至发展到依赖于大剂量胰岛素注射。为了更好地控制T2DM的进展，达到对血糖的长期稳定控制，需要研究维护和恢复β细胞功能的方法。

如何维护和恢复β细胞功能？

目前，对T2DM的临床管理是基于达到血糖控制目标，从而降低糖尿病并发症的发生风险[6]。当前的多种药物治疗可通过不同的机制有效降低血糖水平，但这些药物对β细胞功能的影响并不一致。在现有T2DM治疗中，目前比较公认的具有维护和恢复β细胞功能的方法包括强化生活方式干预、减肥药物治疗、某些传统降糖药物和基础肠促胰素的治疗。

1. 强化生活方式干预

肥胖和缺乏体力活动导致胰岛素抵抗和β细胞负荷增加[7]，减轻体重和运动干预可增加胰岛素敏感性和减轻β细胞的分泌负担，有利于维护和恢复β细胞功能。美国糖尿病预防项目(Diabetes Preven tion Prog ram，DPP)显示，通过生活方式干预减轻≥7%的体重可减少58%的患者由IGT进展至T2DM[8]。芬兰糖尿病预防研究(Diabetes Preven tion Study，DPS)中也发现，IGT患者在进行包括减重和增加体力活动的生活方式干预后，T2DM发病率减少了58%[9]。近期一项对DPS研究的分析提示，生活方式干预可改善胰岛素敏感性，从而有助于维护β细胞功能和预防向T2DM的发展[10]。

2. 药物治疗

2.1 减肥药治疗 肥胖患者使用奥利司他预防糖尿病(XENDOS)研究[11]中显示，对于糖耐量正常和受损的肥胖患者，在生活方式干预基础上追加胃肠道脂肪酶抑制剂奥利司他可进一步减轻体重，与单纯生活方式干预相比，可使进展至糖尿病的风险降低37%。在基线时合并糖耐量受损(m paired glucose tolerance，IGT)的肥胖患者中，与单纯生活方式干预相比，奥利司他加生活方式干预可使发生糖尿病的风险降低45%。

2.2 某些传统降糖药物治疗 传统降糖药物通过各种不同机制降低血糖水平，但由于对β细胞功能的影响不一，导致其维持血糖长期控制的能力存在很大差异。

尽管磺脲类药物广泛用于临床T2DM治疗，但ADOPT研究显示，在新诊断T2DM患者中，格列本脲治疗者的血糖控制恶化速度较二甲双胍和噻唑烷二酮类(thiazolidinediones，TZD)药物治疗者更快[12]。体外研究提示，磺脲类药物治疗效果不能持续和继发失效的原因可能为对胰岛β细胞的潜在损害效应[13,14]。并且无一临床研究显示磺脲类药物具有预防T2DM的益处。

二甲双胍对T2DM发展的影响尚无定论。体外研究显示二甲双胍可保护β细胞免受糖毒性和脂毒性的损害[15,16]，DPP研究显示二甲双胍可减少31%的患者由IGT进展为T2DM，提示具有中度延缓T2DM进展的作用[8]。而ADOPT研究中显示，尽管二甲双胍单药治疗的血糖控制持续性优于格列本脲，但诊断T2DM后5年时仍有21%的患者治疗失败[12]。

阿卡波糖对β细胞功能和T2DM病程进展的益处不能长期持续。STOP-NIDDM显示发现，与安慰剂相比，接受阿卡波糖治疗的IGT患者在3.3年治疗期间发展为T2DM的相对风险降低了25%，但在停药3个月后保护作用消失[17]。

TZD是核转录因子过氧化物酶体增生物激活因子-γ的配体，对T2DM患者具有多种保护作用。研究显示，TZD类药物可减少脂毒性，预防β细胞凋亡和改善β细胞功能。DPP、TRIPOD等研究一致显示，TZD类药物可有效预防高危患者发生T2DM，风险降低约50%～75%[18,19]。但TZD类药物预防T2DM的临床应用受到体液潴留、体重增加、心血管风险、骨折、膀胱癌等不良反应的严重限制。

可见，传统降糖药物虽可短时期控制血糖达标，但随着T2DM病程进展和β细胞功能的不断减退，血糖控制难度不断增加，导致单药治疗失败及不断增加联合药物的剂量和种类，最终需要长期依赖大量胰岛素注射。显然，如不能解决β细胞功能不断减退的根本问题，传统降糖药物对T2DM只能短期发挥治疗作用。当前的T2DM临床管理中迫切需要能有效保护β细胞功能和长期维持血糖控制的新型降糖药物。

2.3 基于肠促胰素药物的治疗 随着对肠促胰素研究的不断深入，目前已有多个基础肠促胰素的T2DM治疗药物投入临床，基于肠促胰素治疗药物包括胰高血糖素样肽-1(g lucagon-like pep tide-1，GLP-1)受体激动剂和二肽基肽酶-4(dipep tidyl pep tidase-4，DPP-4)抑制剂两大类。二者都是通过提高血液中GLP-1的浓度发挥降糖和其他保护作用的。

基础研究显示，GLP-1具有增强β细胞增殖和分化并减少β细胞凋亡的作用。一项研究显示GLP-1可增强β细胞分化，在胰岛组织细胞再生中发挥作用，并且GLP-1可介导细胞保护作用，直接调控与细胞增殖和凋亡耦联的信号通路[20]。另一项研究中对Zucker糖尿病大鼠模型给予GLP-1输注2d并在4d后对动物进行尸检，结果发现，GLP-1可促进Zucker糖尿病大鼠体内胰岛β细胞生长和抑制凋亡，同时提高胰腺中的胰岛素含量[21]。

由于GLP-1受体激动剂能达到药理学GLP-1浓度增高，而DPP-4抑制剂只能达到生理学的GLP-1浓度增高，故GLP-1受体激动剂兼具直接的β细胞保护作用和体重减轻效应，更有利于恢复β细胞功能和减轻β细胞负担。目前在国内上市的GLP-1受体激动剂包括短效GLP-1受体激动剂艾塞那肽和长效GLP-1类似物利拉鲁肽两种。基础和临床研究中均一致显示GLP-1受体激动剂可发挥显著的β细胞保护作用。

一项研究发现，在有高浓度游离脂肪酸和致炎细胞因子的不良环境中，GLP-1类似物利拉鲁肽可减少体外β细胞凋亡，并且显示对原代大鼠β细胞具有增生效应[22]。近期一项对糖尿病前期大鼠的研究中发现，利拉鲁肽可改善葡萄糖耐量，增加胰腺胰岛素含量，并显著减少β细胞凋亡。此外，利拉鲁肽还可下调致凋亡基因表达，并减少胰岛内巨噬细胞浸润[23]。

对T2DM患者的临床研究中也证实利拉鲁肽治疗对β细胞功能具有改善作用。LEAD-1研究中对在格列美脲基础上追加利拉鲁肽、罗格列酮或安慰剂进行比较，结果显示，利拉鲁肽1.2m g和1.8m g治疗组的胰岛素原/胰岛素比值降低幅度大于罗格列酮组或安慰剂组，且利拉鲁肽组HOMA-B较罗格列酮组增高[24]。LEAD-2研究中在二甲双胍基础上追加利拉鲁肽、安慰剂和格列美脲进行比较，结果显示，利拉鲁肽0.6、1.2和1.8m g治疗组的胰岛素原/胰岛素比值均较基线有显著降低(P<0.0001)，而安慰剂组的胰岛素原/胰岛素比值较基线增高。三个利拉鲁肽治疗组的HOMA-B均较基线有显著增高，而安慰剂组的HOMA-B无改善[25]。LEAD-6研究中对在二甲双胍和/或磺脲类降糖药物治疗基础上追加利拉鲁肽与艾塞那肽进行了比较，结果显示，利拉鲁肽组空腹胰岛素和HOMA-B的增高幅度显著高于艾塞那肽组[26]。上述LEAD研究的结果证实，与安慰剂、罗格列酮、艾塞那肽等药物相比，利拉鲁肽治疗具有明显地改善T2DM患者β细胞功能的作用。

此外，对于糖尿病高危的肥胖非糖尿病患者，利拉鲁肽也具有逆转糖尿病前期的效果。在一项双盲、安慰剂对照的20周临床研究中，564例成年肥胖患者(BM I 30～40kg/m2)在接受饮食和运动咨询后被随机分配到利拉鲁肽(1.2、1.8、2.4或3.0m g)组、安慰剂组或奥利司他组，在20周的双盲研究后进入2年延长阶段。治疗1年后，利拉鲁肽/安慰剂组患者转为利拉鲁肽2.4m g随后3.0m g治疗。结果显示，20周时，利拉鲁肽组体重减轻幅度显著大于安慰剂组和奥利司他组，并且利拉鲁肽每日1.8～3.0m g治疗者糖尿病前期患病率降低了84%～96%[27]。治疗2年期间，利拉鲁肽组体重减轻幅度均大于奥利司他组，且利拉鲁肽2.4/3.0m g组2年期间的糖尿病前期和代谢综合征患病率分别减少了52%和59%[28]。这也从另一个侧面反映了利拉鲁肽改善β细胞功能、逆转糖尿病前期进展的作用。

艾塞那肽的临床研究中也显示具有改善β细胞功能的作用，一项与甘精胰岛素比较的研究[29]中显示，艾塞那肽治疗者用高血糖钳夹技术测定的β细胞功能显著改善，经52周治疗后，艾塞那肽组治疗诱导的C肽分泌较甘精胰岛素组增加了1.46倍(P<0.0001)。

除上述生活方式干预和各种药物治疗外，用于保护和恢复β细胞功能的治疗方式还包括减肥手术等。

GLP-1类似物利拉鲁肽早期应用有利于达到对血糖的更好控制

无论是生活方式干预、减肥药或其他降糖药治疗，均显示早期干预更有利于β细胞功能的维护和恢复，利拉鲁肽用于糖尿病治疗的研究也得出相同的结论。

北大医院今年发表的一项关于利拉鲁肽早期应用的动物研究[30]，将db/db小鼠分为5组，分别为：早期治疗组(n=7，8周大，空腹血糖>10mm o l/L)、晚期治疗组(n=7，10周大，空腹血糖>20mm o l/L)、早期对照组(n=7)、晚期对照组(n=7)和野生型组(n=7)。对于治疗组给予利拉鲁肽300μg/kg每日注射2次，共治疗4周，同时给予对照组盐水。结果显示，早期治疗组血糖控制水平、胰岛素对葡萄糖的急性反应(acu te insu lin response to g lucose，AIRg)和糖处置指数的改善幅度均大于晚期治疗组。早期治疗组治疗前和治疗后AIRg分别为1.01±0.53和2.98±0.63，糖处置指数分别为10.81±0.89和27.4±2.15；晚期治疗组治疗前和治疗后AIRg分别为0.99±0.02和1.41±0.32，糖处置指数分别为3.47±0.38和6.43±1.62，P=0.001。胰腺组织病理检查显示，早期治疗组的β细胞数量(β-cellm ass，BCM)的增加幅度大于晚期治疗组，分别为0.03g和0.01g。早期治疗组细胞增殖相关基因PDX-1、MafA和GLP-1受体的表达分别为晚期治疗组的1.81、2.57和1.59倍。研究结论为，早期利拉鲁肽干预的血糖控制、β细胞功能改善和β细胞数量保护作用均优于晚期治疗。

临床研究中也提示早期使用利拉鲁肽的血糖控制疗效更好。对二甲双胍基础上追加利拉鲁肽、格列美脲或安慰剂进行比较的为期26周的LEAD-2研究中，将既往口服降糖药(oral antidiabetic d rugs，OAD)单药治疗≥3个月和既往OAD联合治疗≥3个月的患者作为早期和晚期开始利拉鲁肽治疗组。结果显示，早期开始治疗组的HbA1c降幅大于晚期开始治疗组，这意味着在T2DM早期开始治疗的患者更易达到血糖的理想控制[25]。

另外两项对利拉鲁肽随机对照试验的荟萃分析中，也证实利拉鲁肽早期治疗者的血糖控制更为理想。包含3967例T2DM患者的6项随机对照试验的荟萃分析中对利拉鲁肽和格列美脲的疗效进行比较。结果显示，26周治疗后，利拉鲁肽1.8m g和1.2m g组的HbA1c降低幅度显著大于格列美脲组(P<0.01)。采用利拉鲁肽治疗并且基线β细胞功能最强的患者，血糖降低幅度最大[31]。另一对7项为期26周的随机临床试验的荟萃分析中，将接受≤1种OAD基础上追加利拉鲁肽(早期)与≥2种OAD基础上追加利拉鲁肽(晚期)治疗进行了比较，早期组和晚期组的平均糖尿病病程分别为6年和9年。结果发现，早期治疗者HbA1c较基线的变化幅度均显著大于晚期接受治疗者。早期接受利拉鲁肽1.8m g治疗者中达到HbA1c<7%的目标的患者比例显著高于晚期接受治疗者(P<0.0001)。这两项荟萃分析一致提示，在疾病早期开始使用利拉鲁肽更有利于控制血糖达标[32]。

以上分析提示，为了遏制T2DM的不断加重和治疗难度的不断增大，需要采取可以保护和恢复β细胞功能的方法，已证实有多种方法可以保护和延缓β细胞功能的迅速减退，并且早期干预的效果更优。传统T2DM治疗药物仅能短期控制血糖，由于对β细胞无明确保护作用，故无法遏制T2DM的不断进展。基础和临床研究证实，新型降糖药物GLP-1类似物利拉鲁肽具有保护β细胞功能和数量的作用，早期应用利拉鲁肽可获得更好的血糖控制效果，可有效遏制T2DM的进一步发展，有利于疾病的长期控制。

[1] Chen L, Mag liano DJ, Zimm et PZ. The worldw ide ep idem iology of type 2 d iabetes m ellitus–p resen t and fu ture perspectives[J]. Nat Rev Endocrino l, 2012, 8(4): 228-236.

[2] Ashcroft FM, Rorsm an P. Diabetes m ellitus and the beta cell: the last ten years[J]. Cell, 2012, 148(6): 1160-1171.

[3] Buchanan TA. Pancreatic beta-cell loss and p reservation in type 2 diabetes[J]. Clin Ther, 2003, 25(Supp l B): B32-46.

[4] Kahn SE. The relative contributions o f insulin resistance and beta-cell dysfunction to the pathophysiology of type 2 diabetes[J]. Diabetologia, 2003, 46(1): 3-19.

[5] Porte D Jr, Kahn SE. Beta-cell dysfunction and failure in type 2 diabetes: po ten tial m echanism s[J]. Diabetes, 2001, 50(Supp l 1): S160-163.

[6] ADA. Standards of m edical care in d iabetes-2011[J]. Diabetes Care, 2011, 34(Supp l 1):S11-61.

[7] Bergm an RN. M inim al m odel: perspective from 2005[J]. Horm Res, 2005, 64(Supp l 3): 8-15.

[8] Know ler WC, Barrett-Conno r E, Fow ler SE, et al. Reduction in the incidence of type 2 diabetes w ith lifestyle intervention or m etform in[J]. N Eng l J Med, 2002, 346(6): 393-403.

[9] Tuom ileh to J, Lindstrom J, Eriksson JG, et al. Preven tion o f type 2 diabetes m ellitus by changes in lifestyle am ong subjects w ith im paired g lucose to lerance[J]. N Eng l J Med, 2001, 344(18): 1343-1350.

[10] De Mello VD, Lindstrom J, Eriksson J, et al. Insu lin secretion and its determ inants in the p rogression of im paired glucose tolerance to type 2 diabetes in im paired g lucose-tolerant individuals: the Finnish Diabetes Preven tion Study[J]. Diabete Care, 2012, 35(2): 211-217.

[11] Torgerson JS, Hauptm an J, Boldrin MN, et al. Xenical in the prevention of diabetes in obese sub jects(XENDOS) study: a random ized study o f orlistat as an ad junct to lifestyle changes for the p revention of type 2 diabetes in obese patients[J]. Diabetes Care, 2004, 27(1): 155-161.

[12] Kahn SE, Ha ffner SM, Heise MA, et a l. Glycem ic du rability o f rosig litazone, m etform in, or glyburide m onotherapy[J]. N Eng l J Med, 2006, 355(23): 2427-2443.

[13] Maed ler K, Carr RD, Bosco D, et al. Su lfonylu rea induced beta-cell apop tosis in cu ltured hum an islets[J]. J Clin Endocrino l Metab, 2005, 90(1): 501-506.

[14] Del Guerra S, Marselli L, Lup i R, et al. Effects of p rolonged in vitro exposure to su lphonylureas on the function and survival o f hum an islets[J]. J Diabetes Com p lications, 2005, 19(1): 60-64.

[15] Lup i R, Del Guerra S, Fierab racci V, et al. Lipotoxicity in hum an pancreatic islets and the p rotective effect of m etform in[J]. Diabetes, 2002, 51(Supp l 1): S134-137.

[16] Patane G, Piro S, Rabuazzo AM, et al. Metform in resto res insu lin secretion altered by chronic exposure to free fatty acids or high glucose: a direct m etform in effect on pancreatic beta-cells[J]. Diabetes, 2000, 49(5): 735-740.

[17] Chiasson JL, Josse RG, Gom is R, et al. Acarbose for p revention of type 2 diabetes m ellitus: the STOP-NIDDM random ised trial[J]. Lancet, 2002, 359(9323): 2072-2077.

[18] Buchanan TA, Xiang AH, Peters RK, et al. Preservation of pancreatic beta-cell function and prevention of type 2 diabetes by pharm acological treatment of insulin resistance in high-risk hispanic wom en[J]. Diabetes, 2002, 51(9): 2796-2803.

[19] Xiang AH, Peters RK, Kjos SL, et a l. Effect o f p iog litazone on pancreatic beta-cell function and diabetes risk in Hispanic wom en w ith p rior gestational d iabetes[J]. Diabetes, 2006, 55(2): 517-522.

[20] Brubaker PL, Drucker DJ. Minireview: Glucagon-like pep tides regulate cell p roliferation and apoptosis in the pancreas, gut, and central nervous system[J]. Endocrino logy, 2004, 145(6): 2653-2659.

[21] Farilla L, Hui H, Bertolotto C, et al. Glucagon-like pep tide-1 p rom otes islet cell grow th and inhibits apop tosis in Zucker diabetic rats[J]. Endocrinology, 2002, 143(11): 4397-4408.

[22] Victoza[Summ ary o f Product Characteristics] Novo Nordisk A/S 2009.

[23] Luo X, Pan L, Nie A, et al. Lirag lutide p rotects pancreatic beta cells during an early intervention in Gato-Kakizaki rats[J]. J Diabetes, 2013, 5(4): 421-428.

[24] Marre M, Shaw J, Brand le M, et al. Lirag lutide, a once-daily hum an GLP-1 analogue, added to a su lphonylurea over 26 w eeks p roduces greater im provem ents in glycaem ic and weight control com pared w ith adding rosig litazone or p lacebo in subjects w ith type 2 diabetes(LEAD-1 SU)[J]. Diabet Med, 2009, 26(3): 268-278.

[25] Nauck M, Frid A, Herm ansen K, et al. Efficacy and safety com parison of liraglutide, glim epiride, and p lacebo, all in com bination w ith m etform in, in type 2 diabetes: the LEAD(liraglutide effect and action in diabetes)-2 study[J]. Diabetes Care, 2009, 32(1): 84-90.

[26] Buse JB, Rosenstock J, Sesti G, et al. Lirag lu tide once a day versus exenatide tw ice a day for type 2 diabetes: a 26-w eek random ised, parallel-group, m ultinational, open-label trial(LEAD-6)[J]. Lancet, 2009, 374(9683): 39-47.

[27] Astrup A, Rossner S, Van Gaal L, et al. Effects o f lirag lu tide in the treatm ent of obesity: a random ised,doub le-b lind, p lacebo-controlled study[J]. Lancet, 2009, 374(9701): 1606-1616.

[28] Astrup A, Carraro R, Finer N, et al. Safety, tolerability and sustained weight loss over 2 years w ith the once-daily hum an GLP-1 analog, liraglu tide[J]. Int J Obes(Lond), 2012, 36(6): 843-854.

[29] Bunck MC, Diam ant M, Corner A, et al. One-year treatm ent w ith exenatide im proves beta-cell function, com pared w ith insu lin glargine, in m etform in-treated type 2 diabetic patients: a random ized, controlled trial[J]. Diabetes Care, 2009, 32(5): 762-768.

[30] Shao Y, Yuan G, Feng Y, et al. Early lirag lutide treatm ent is better in glucose control, β-cell function im p rovem ent and m ass preservation in db/db m ice[J]. Pep tides, 2014, 52: 134-142.

[31] Matthew s DR, FalahatiA, Toft AD, et al. Liraglutide im p roves g lycem ic control significantly m ore than g lim epiride in patients w ith higher baseline beta-cell function[J]. Diabetes, 2009, 58(supp l 1): 2064.

[32] Garber A, Matthew s D, Zinm an B, et al. The effect of d isease stage, indicated by number of previous oral antidiabetic agents, on the response to lirag lutide in type 2 diabetes[J]. Diabetes, 2011, 60(supp l 1): 0967.