基于肠促胰素的药物治疗：现状与未来

解放军总医院内分泌科 母义明

随着对2型糖尿病治疗经验的不断积累，发现目前很多传统降糖药物难以满足优化血糖的需要，或在控制血糖的同时对2型糖尿病(type 2 diabetes m ellitus，T2DM)患者其他代谢指标造成不利影响，如增加低血糖风险和增加体重等，并可能因此增加T2DM患者发生心血管疾病的风险，造成不良预后。新型基于肠促胰素的降糖药物不仅具有明确的降糖疗效，并且其降糖作用为葡萄糖依赖性，低血糖风险很低，此外由于对中枢和胃肠道的影响，具有减轻体重的效应或对体重呈中性影响，上述特征弥补了传统降糖药的重要缺陷。并且初步研究显示，基于肠促胰素药物还可能增加β细胞数量，改善β细胞功能，用于T2DM早期可能延缓其发生和进展；具有减肥作用；与胰岛素联合使用可改善血糖控制效果并有利于体重控制；还可能具有改善心血管风险指标和预后的潜能。本文将概述基于肠促胰素药物的应用现状与未来发展方向，分析其临床应用前景。

基于肠促胰素药物的发展简史和分类

1964年，Elrick发现，在血糖变化水平相同的情况下，口服葡萄糖引起的胰岛素分泌反应比静脉注射葡萄糖要强得多，这种现象被称为“肠促胰素效应”。后来发现，位于肠道上皮的内分泌细胞分泌的两种激素——葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(g lucosedependent insulinotropic polypep tide，GIP)和胰高糖素样肽-1(g lucagon-like pep tide-1，GLP-1)在这一生理反应中发挥核心作用[1-5]，这两种激素被统称为肠促胰素，肠促胰素引起的胰岛素分泌约占全部胰岛素分泌量的50%～70%。后来又有研究发现T2DM患者的肠促胰素反应存在缺陷，部分表现为β细胞对外源性给予的GIP完全缺乏反应性[4,6]，但β细胞仍保留对外源性GLP-1的反应性，只是反应较非糖尿病状态减弱，提示存在部分对GLP-1的肠促胰素效应缺陷[7]，因而GLP-1成为备受关注的药理学目标。但自身GLP-1迅速被体内广泛存在的二肽基肽酶-4(dipep tidyl pep tidase-4，DPP-4)降解，血浆半衰期不足2m in，导致自身激素无法发挥有利的药理学效应。目前用于提高血液中GLP-1浓度的方法主要有两种，一种是改变GLP-1肽链结构，使其不易被酶降解，通过这种方式可以达到药理性水平的GLP-1浓度增高，利用这种方法开发的药物为GLP-1受体激动剂；另一种方法为通过开发DPP-4抑制剂，抑制DPP-4对自身GLP-1的降解作用，可达到生理性水平的GLP-1浓度增高。

基于肠促胰素药物的应用现状回顾

1. GLP-1激动剂的应用现状回顾

目前，在中国上市的GLP-1受体激动剂只有两种，即短效GLP-1受体激动剂艾塞那肽和长效GLP-1类似物利拉鲁肽。

利拉鲁肽是一种人类GLP-1类似物，与自身GLP-1具有约97%的氨基酸序列同源性。利拉鲁肽有大约99%的分子与血浆白蛋白结合，导致结合分子的半衰期长达11～13h[8]，故每日一次用药可全天维持较高的GLP-1水平。在利拉鲁肽Ⅲ期临床试验LEAD研究[9-14]中显示，利拉鲁肽可使HbA1c水平降低1.1%～1.8%，1.2m g与1.8m g剂量降低HbA1c的幅度无明显性差异。血糖监测显示，血糖在一天之内呈均一性降低。总体来看，在LEAD研究[9,14]和对亚洲T2DM人群的研究[15]中均一致显示，利拉鲁肽降糖疗效与格列美脲相似，但低血糖发生率远远低于格列美脲。此外，利拉鲁肽还可改善T2DM患者的β细胞功能，在LEAD研究[9,10]中显示，利拉鲁肽治疗者胰岛素原/胰岛素比值较基线降低，且降低幅度大于罗格列酮组或安慰剂组，HOMA-B也较基线有显著增高。多项关于利拉鲁肽治疗T2DM的研究中显示，利拉鲁肽治疗者体重减轻2～3kg。在一项关于非T2DM的肥胖患者的研究[16]中，显示利拉鲁肽3.0m g治疗2年可使患者体重减轻7.8kg，提示其体重减轻效应是剂量依赖性的。并且，LEAD研究中还发现利拉鲁肽具有有效降低收缩压2～7mm Hg和调节血脂的效应，这意味着利拉鲁肽可能发挥心血管保护效应。

艾塞那肽与人类GLP-1的氨基酸序列具有大约53%的同源性，可对抗DPP-4介导的降解作用。艾塞那肽的半衰期约为2.4h，单次皮下注射后可保持4～8h的血浆浓度升高。Ⅲ期研究结果显示，在10μg每日2次的剂量水平，艾塞那肽可使HbA1c降低0.8%～1.5%。由于其半衰期较短，对早餐后和晚餐后血糖的降低程度大于午餐，对空腹血糖的降低效果不及长效GLP-1受体激动剂。艾塞那肽治疗也可使T2DM患者体重减轻2～3kg。临床研究中发现[17-20]，艾塞那肽也有改善β细胞功能的实验室证据，并且可降低收缩压和改善血脂谱，这些变化可能转化为对心血管系统的保护效应。

2. DPP-4抑制剂的应用现状回顾

目前在中国上市的DPP-4抑制剂包括：西格列汀、维格列汀、沙格列汀、利格列汀、阿格列汀。西格列汀是一种口服可吸收的小分子，按≥100m g的剂量给药后可对DPP-4活性产生至少80%的抑制作用，这种抑制作用可持续24h。西格列汀临床试验中，既往未用过口服降糖药的患者用西格列汀与二甲双胍联合治疗时，Hb A1c的降幅最大，提示这两种药有叠加效应。当对这一人群进行单药治疗时，HbA1c降幅较小(-0.6%～-0.9%)。西格列汀单药治疗一般对体重不产生影响[21]。维格列汀是一种对DPP-4具有高度选择性的DPP-4抑制剂，维格列汀单药治疗或联合治疗的Ⅲ期临床研究显示，HbA1c的平均降幅为0.6%～1.0%，空腹血糖有改善，但体重未见明显变化[22]。沙格列汀在亚洲人群的临床注册试验中单药和联合二甲双胍治疗的HbA1c降幅分别为0.5%和0.4%。利格列汀是一种黄嘌呤衍生物，可对DPP-4产生高度选择性、可逆的抑制作用，利格列汀的终末半衰期很长(113～131h)，故可对DPP-4活性产生持久的抑制作用；在国内临床注册试验中，与二甲双胍和磺脲类药物联合的HbA1c降幅为0.68%[23]。对日本2型糖尿病患者的研究[24]显示，阿格列汀降低血糖的效应显著优于安慰剂，但对体重无明显影响。综上所述，DPP-4抑制剂也是一种基于肠促胰素的降糖药物，也具有葡萄糖浓度依赖性降血糖作用，但因升高GLP-1浓度的作用较小，降血糖作用较低，对体重无显著影响。3. GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂的比较

由于GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂分别引起血浆药理性和生理性GLP-1浓度升高，故二者的临床疗效特征存在一定差异。一项对T2DM患者在二甲双胍基础上分别追加利拉鲁肽和西格列汀进行比较的研究中显示，26周时，利拉鲁肽1.8m g、1.2m g组和西格列汀组的HbA1c降低幅度分别为-1.50%、-1.24%和-0.90%，利拉鲁肽组Hb A1c降幅显著大于西格列汀组，治疗差异具有统计学意义。各治疗组轻度低血糖发生率相似。利拉鲁肽1.8m g、1.2m g组和西格列汀组体重分别减轻3.38、2.86和0.96kg，利拉鲁肽组的腰围减少幅度也显著大于西格列汀组[25]。该研究的继续原有治疗方案的26周延长试验显示，52周时，利拉鲁肽1.8m g、1.2m g组和西格列汀组的HbA1c降低幅度分别为-1.51%、-1.29%和-0.88%，利拉鲁肽组Hb A1c降幅显著大于西格列汀组，治疗差异具有统计学意义。利拉鲁肽1.8m g、1.2m g组和西格列汀组体重分别减轻3.68kg、2.78kg和1.16kg(均P<0.0001)。各组轻度低血糖发生率相似[26]。

总之，由于GLP-1受体激动剂能提供药理性水平的GLP-1浓度增高，故其降低Hb A1c的幅度大于DPP-4抑制剂，且有明显地减轻体重效应，DPP-4抑制剂提供生理性水平的GLP-1浓度增高，对体重呈中性影响。

基于肠促胰素药物的未来应用方向

1. 用于糖尿病前期或早期

根据美国糖尿病协会(Am e rican D iab e tes Association，ADA)和欧洲糖尿病研究协会(European Association for the Study o f Diabetes，EASD)共识，空腹血糖受损(im paired fasting g lucose，IFG，空腹血糖浓度100～125m g/d l且负荷后2h血糖浓度<200m g/d l)和，糖耐量受损(im paired fasting g lucose，IFG，空腹血糖<126mg/dl且负荷后2h血糖140～199mg/dl)均具有葡萄糖代谢异常特征，将其定义为糖尿病前期，此类患者发生T2DM的风险显著增高[27,28]。

除血糖控制疗效外，可辅助体重管理或维持β细胞功能的治疗对于糖尿病前期患者尤其有益。DPP-4抑制剂可维持体重，GLP-1受体激动剂可减轻体重，基于肠促胰素治疗用于糖尿病前期管理是符合逻辑且备受关注的。并且由于T2DM发生之前已有显著的胰岛β细胞功能受损[29]，所以除控制血糖和体重外还可保护β细胞功能的药物对糖尿病前期的管理更具吸引力。已知GLP-1可通过促进β细胞新生和增殖并减少凋亡来改善胰岛β细胞的功能[30,31]，故肠促胰素药物可利用GLP-1受体信号传导来改善β细胞的功能。在培养的β细胞和啮齿类动物糖尿病模型中，已证实GLP-1受体激动剂可导致β细胞数量增加[32]。β细胞的功能恢复意味着糖尿病进展的延缓或逆转。一项对肥胖非糖尿病患者的研究中显示，利拉鲁肽治疗的体重减轻效果显著优于安慰剂和奥利司他，并且利拉鲁肽1.8～3.0m g使糖尿病前期的患病率减少了84%～96%[33]。提示利拉鲁肽可逆转糖尿病前期的进展，恢复β细胞功能。

而这种逆转糖代谢异常进展的效应也可推广到T2DM早期。目前的T2DM治疗指南中，通常建议对于早期和新诊断的患者给予生活方式或二甲双胍治疗，但在不久的将来，肠促胰素类药物与二甲双胍联合作为初始药物治疗的概念可能更受推崇，这代表对2型糖尿病多种病理生理特征的更全面靶向作用，并很可能带来心血管获益[34]。

2. 用于肥胖患者

尽管超重和肥胖人口正在飞速增长，目前的减肥药治疗领域却未得到相应发展，很多目标为中枢对食欲控制治疗的抗肥胖药物因安全性退出市场。苯丁胺控释托吡酯和罗卡西林在美国上市之前，胃肠道脂肪酶抑制剂奥利司他是唯一一种抗肥胖药物。而GLP-1受体激动剂对T2DM患者显著的体重减轻效应提示，可将其作为一种有潜力的减肥药物选择。

对非T2DM的肥胖患者进行的一项双盲、安慰剂对照的20周临床研究中，564例成年肥胖患者体质指数(body m ass index，BMI 30～40kg/m2)在接受饮食和运动咨询后被随机分配到利拉鲁肽组(1.2、1.8、2.4或3.0m g)、安慰剂组或奥利司他组，在20周的双盲研究后进入2年延长阶段。治疗1年后，利拉鲁肽/安慰剂组患者转为利拉鲁肽2.4m g随后3.0m g治疗。结果显示，20周时，利拉鲁肽组体重减轻幅度显著大于安慰剂组和奥利司他组，利拉鲁肽1.2～3.0m g、安慰剂和奥利司他组体重减轻分别为4.8、5.5、6.3、7.2、2.8和4.1kg。利拉鲁肽3.0m g组体重减轻超过5%的患者比例显著高于安慰剂组和奥利司他组[33]。自随机化至第1年，利拉鲁肽3.0m g治疗者体重较安慰剂组减轻5.8kg，较奥利司他组减轻3.8kg；第2年时，利拉鲁肽2.4/3.0m g组较奥利司他组体重减轻3.0kg(P<0.001)。利拉鲁肽2.4/3.0m g组(n=92)保持2年体重较基线减轻7.8kg[16]。

鉴于利拉鲁肽在伴有和不伴有糖尿病的肥胖患者中显示的优越的减肥疗效，目前其生产商正在筹备向FDA提交关于利拉鲁肽的减肥适应证申请。

3. 与胰岛素联合治疗

一些研究提示，将基于肠促胰素的治疗与胰岛素联合可能是一种更有优势的治疗方法。这两种治疗作用机制不同，在多个方面具有互补效应，可能发挥协同作用，尤其是GLP-1受体激动剂减轻体重的效应可弥补胰岛素治疗中体重增加的缺陷，因此，二者联合具有很好的应用前景。一项中国受试者的研究[35]中，对胰岛素为基础治疗血糖控制不满意的T2DM患者随机给予胰岛素剂量增加或追加利拉鲁肽治疗。结果显示，追加利拉鲁肽治疗可显著减少每日胰岛素用量，并减少低血糖事件，同时利拉鲁肽联合胰岛素治疗患者体重显著减轻，腰围和BM I显著降低。另一项对胰岛素和口服药联合治疗血糖控制不满意患者的研究[36]显示，胰岛素联合艾塞那肽治疗2年，使HbA1c降低0.54%，体重减轻5.5kg。还有一项研究[37]对甘精胰岛素与二甲双胍联合治疗血糖控制不满意的患者分别追加艾塞那肽或西格列汀治疗，结果显示，在甘精胰岛素和二甲双胍基础上追加艾塞那肽或西格列汀均可显著降低餐后血糖波动，降低HbA1c和提高达标率。由此可见，基于肠促胰素药物与胰岛素联合也是未来T2DM联合治疗的一大发展趋势。

4. 心血管保护效应

越来越多的数据显示，基于肠促胰素药物(主要为GLP-1受体激动剂)还可改善一些关键心血管风险因素，包括血脂和血压。利拉鲁肽临床研究项目[9-14]中报告，利拉鲁肽可显著改善总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipop rotein cho lestero l，LDL-C)和甘油三酯(trig lyceride，TG)。艾塞那肽的一项开放标记延长研究[38]中也发现，艾塞那肽每日两次治疗可改善血脂谱，包括HDL-C、总胆固醇和TG。对6项为期26周的利拉鲁肽临床试验的荟萃分析[39]中报告利拉鲁肽可降低收缩压。对艾塞那肽的汇总分析[40]也显示艾塞那肽治疗者较安慰剂或胰岛素组收缩压降低。并且研究发现心血管风险因素的改善发生于体重减轻之前，或与体重减轻相关性很差，提示这是GLP-1受体激动剂对血压的直接影响[41]。尽管临床试验中也曾报告西格列汀可升高HDL-C水平[42]，维格列汀也降低胆固醇和TG[43]，但与GLP-1受体激动剂相比，描述DPP-4抑制剂心血管影响的数据较少。目前有多项关于肠促胰素药物长期心血管结局影响的临床研究正在进行中，此类药物究竟是否可以减少心血管事件风险，还有待长期临床研究结果的验证。

综上所述，目前的临床研究已确认肠促胰素的药物具有明确的降糖疗效，且对低血糖和体重的安全性优于传统降糖药物。由于GLP-1的对身体多个组织器官的多效性作用，这类药物在降糖之外还具有很多对T2DM患者的有益效应，如对β细胞数量和功能和心血管保护作用等，未来将对这些效应做进一步研究，如得到验证并应用于临床，则可能成为T2DM治疗史上的一大突破。

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