从C D S指南变迁看预混胰岛素在中国2型糖尿病的治疗地位

解放军总医院内分泌科 陆菊明

陆菊明 解放军总医院内分泌科教授、主任医师、博士生导师。中华医学会糖尿病学分会副主任委员、解放军医学会内分泌专业委员会主任委员，全军内分泌专科中心主任。《中华糖尿病杂志》、《中国糖尿病杂志》、《中国实用内科杂志》、《中华内分泌代谢杂志》、《中华内科杂志》、《中华老年多器官疾病杂志》、《军医进修学院学报》等10多种杂志编委。先后获军队科技进步奖11项，获吴阶平－杨森医学研究奖，共发表论文200余篇，2007年获中国科协优秀科技论文奖。享受政府特殊津贴。

随着对2型糖尿病研究的不断深入以及在治疗过程中临床经验的不断积累，人们对其认识也逐渐清晰。目前，2型糖尿病的降糖治疗更加强调个体化，如何有效针对患者特点优化治疗方案选择合适的治疗药物，对控制患者的血糖及相关并发症的发生发展十分重要。胰岛素是最为常用的降糖药物之一，对于绝大多数2型糖尿病患者来说，最终可能均需要胰岛素治疗以达到目标血糖水平[1]。

CDS指南中关于胰岛素治疗内容的更新

中华医学会糖尿病学分会(Chinese Diabetes Society，CDS)根据糖尿病相关研究成果，特别是基于大量中国糖尿病患病人群的循证医学数据，于2004年制定了第一版《中国2型糖尿病防治指南》，并于2007年、2010年和2013年对指南进行了修订和补充。从各指南中关于胰岛素治疗策略的修订可以看出，随着中国指南的变迁，胰岛素治疗理念也在不断更新和发展。

2004版《中国2型糖尿病防治指南》中的2型糖尿病治疗建议着重于口服降糖药的使用，和国际接轨推行一种传统的、阶梯式的胰岛素使用理念，主要包括几个阶段：改变生活方式控制、口服降糖药物单药治疗、2～3种口服降糖药物联合治疗、口服降糖药物联合胰岛素治疗、完全使用胰岛素治疗。这个过程经历了漫长的时间，往往使需要胰岛素治疗的患者延误使用胰岛素近十年[2]。2007版《中国2型糖尿病防治指南》参考了美国糖尿病协会(Amer ican Diabetes Association，ADA)和欧洲糖尿病研究协会(Association for the Study of Diabetes，EASD)联合制定的2型糖尿病治疗路径共识[3]，建议2型糖尿病患者在生活方式和口服降糖药联合治疗的基础上，如果血糖仍然未达到控制目标，即可开始口服降糖药物和胰岛素的联合治疗。一般经过最大剂量口服降糖药治疗后糖化血红蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)仍大于7.0%时，就应该启动胰岛素治疗。该指南还建议在饮食、运动和口服降糖药的基础上，对HbA1c较高的2型糖尿病患者，可以直接使用预混胰岛素作为起始治疗，但胰岛素促泌剂应停用[4]。2010和2013年版《中国2型糖尿病防治指南》建议每日1次基础胰岛素或每日1～2次预混胰岛素都可以作为两种口服降糖药物联合治疗控制血糖不达标患者的胰岛素起始治疗方案。同时，指南取消了2007年指南中对“HbA1c较高”的限定，对于胰岛素起始方案的推荐更为灵活。此外，指南对胰岛素强化治疗的指导也作出了一些调整，指出3针预混也可以作为胰岛素强化治疗方案[5,6]。

指南修订反映的胰岛素治疗理念变化

1. 指南修订的原因及意义

20世纪80年代中期到21世纪初，我国糖尿病患病率从不足1%增加到3.2%，个别地区超过5%[7,8]。2007年至2008年CDS进行的调查结果显示，我国20岁以上的成年人糖尿病患病率为9.7%[5]。2006年进行的全国糖尿病控制状况流行病学调查结果表明，与1998年相比，我国卒中、严重糖尿病眼病、中重度肾功能损害等糖尿病并发症的发病率显著增加[9]。在美国疾病控制与预防中心(Centers for Disease Control and Prevention，CDC)进行的流行病学调查结果中，同为现代“富贵病”的心血管疾病和癌症的死亡率都具有下降趋势，而糖尿病的死亡率却不断上升[10]。此外，国际糖尿病联盟(International Diabetes Federation，IDF)公布的最新统计结果显示，2013年我国糖尿病相关健康花费高达380亿美元[11]。庞大的糖尿病患病人群不仅给个人和家庭带来痛苦，也为国家和社会造成沉重负担[12]。糖尿病防治已不是单纯的医学问题，不仅需要制定相关的指南规范糖尿病的预防和治疗工作，更要紧跟中国具体情况的发展变化和全球最新糖尿病研究实践进展对指南进行修订补充，做到符合中国的国情和疾病变迁的特征。

2. 中国2型糖尿病患者特点

由于人种、生活方式以及周围环境的差异，中国2型糖尿病患者具有β细胞功能下降更显著、多数表现为餐后高血糖等特点。研究发现不同种族糖耐量异常患者胰岛素分泌水平存在差异，亚洲人较白种人胰岛β细胞功能、胰岛素分泌储备能力更低[13]。2007年11月中国胰岛素分泌研究组进行了华夏胰岛素分泌特性调查，探讨关于中国2型糖尿病患者β细胞功能及胰岛素抵抗状况。调查结果显示，我国2型糖尿病患者随着血糖水平升高，胰岛素敏感性逐级下降，空腹血糖<7.0mmol/L组胰岛素敏感性为正常人的3/5，空腹血糖>9.7mmol/L组为正常人的3/10；与胰岛素敏感性变化相比，胰岛素分泌功能下降更为严重，空腹血糖<7.0mmol/L组早期胰岛素分泌降为正常人的1/4，在空腹血糖>9.7mmol/L组已仅为正常人的1/20[14]。在我国进行的一项全国性调查研究结果[15]显示，我国男性糖尿病患者中单纯空腹血糖升高的比例为20%，而单纯餐后血糖升高的比例则高达44%；与男性结果相似，我国女性糖尿病患者中单纯空腹血糖升高的比例为15%，单纯餐后血糖升高的比例高达50%。此外，一项在亚洲11个国家进行的多中心、前瞻性、观察性研究[16]结果显示，我国2型糖尿病患者启动胰岛素治疗时平均HbA1c水平已高达9.4%，提示我国2型糖尿病患者启动胰岛素治疗时间较晚。

3. 预混胰岛素是起始胰岛素治疗方案之一

2型糖尿病患者胰岛β细胞功能随病程进展逐渐恶化，尽早启动胰岛素治疗能减轻胰岛β细胞的负荷，解除高糖毒性，改善胰岛素抵抗，保护残存的β细胞功能[17]。预混胰岛素是将短效和中效胰岛素按照一定比例预先混合的胰岛素制剂，同时提供基础和餐时胰岛素。根据胰岛素化学结构的不同，又分为预混人胰岛素和预混胰岛素类似物。与预混人胰岛素相比，预混胰岛素类似物更接近生理性胰岛素分泌，在血糖控制尤其是餐后血糖控制和减少低血糖发生率以及用药灵活性方面具有优势[18]。

胰岛素治疗策略修订的循证医学证据

我国2型糖尿病治疗指南是在大量的循证医学证据的基础上，结合我国实际情况及医师临床用药经验，对胰岛素治疗策略进行修订的。指南推荐当口服降糖药物不能有效控制血糖时需启动胰岛素治疗。对于选用何种胰岛素制剂，近年来进行了大量的研究。总之，起始胰岛素治疗可以采用基础胰岛素或预混胰岛素。预混胰岛素类似物以其独特的药代动力学特点决定了其在体内的代谢更接近胰岛素的生理性分泌，从而能更有效地控制餐后血糖、降低HbA1c水平，并有效减少低血糖事件，特别是夜间和严重低血糖事件的发生，很好地兼顾2型糖尿病治疗的有效性和安全性。Garber[19]分析了三项随机对照研究，结果表明使用每日2次预混胰岛素类似物治疗的患者与使用每日1次基础胰岛素治疗的患者相比，更容易实现血糖控制达标。此外，一项纳入60000例2型糖尿病患者的国际性、多中心、前瞻性研究(A1chieve研究)[20]结果，显示预混胰岛素类似物在控制血糖、HbA1c方面发挥了积极的作用。

餐后血糖水平是糖尿病的一个重要指标，是多种血管并发症的预测因子[21,22]。PRESENT研究[23]结果显示，使用预混人胰岛素治疗的2型糖尿病患者转为预混胰岛素类似物治疗6个月后，餐后血糖平均下降(4.75±4.87)mmol/L，说明预混胰岛素类似物可以有效降低患者餐后血糖水平。系统性综述分析显示，预混胰岛素类似物与长效胰岛素类似物相比，能够显著降低餐后血糖。预混胰岛素类似物赖脯胰岛素25以及双时相门冬胰岛素30均能显著降低餐后血糖[24]。

低血糖尤其是严重低血糖是医生和患者极力避免的不良反应，IMPORV研究[25]结果显示使用预混人胰岛素治疗血糖控制不佳的患者转为预混胰岛素类似物治疗后，严重低血糖发生的危险度下降了93%。在PRESENT研究[23]中，使用预混人胰岛素治疗的患者转为预混胰岛素类似物治疗后，严重低血糖的危险度下降了85%，同时血糖控制效果也更好。在IMPORVE和PRESENT研究中，预混人胰岛素转换为预混胰岛素类似物治疗后患者的满意度比例提高了40%以上[23,25]。

目前，在我国临床上应用的预混胰岛素类似物有赖脯胰岛素25、双时相门冬胰岛素30。赖脯胰岛素25是由25%赖脯胰岛素(超短效胰岛素类似物)和75%精蛋白锌赖脯胰岛素(中效胰岛素类似物)组成。双时相门冬胰岛素30由30%可溶性门冬胰岛素和70%精蛋白门冬胰岛素组成。药代动力学显示，赖脯胰岛素25中的速效部分在皮下注射后可被快速吸收，中效部分精蛋白锌赖脯胰岛素的药代动力学特征与人体内基础胰岛素相似，能够很好地模拟胰岛素生理性分泌特点，为糖尿病患者提供良好的血药浓度保障[26]。Durable研究[27]是一项为期24周的多中心、随机、开放性大型临床研究，共纳入2091例使用两种或两种以上口服降糖药物治疗3个月以上，HbA1c仍＞7%的成人2型糖尿病患者，入组患者随机分为每日2次赖脯胰岛素25联合口服降糖药物治疗和每日1次甘精胰岛素联合口服降糖药物治疗，评价两种治疗方案的降糖疗效及安全性。研究进行6个月后血糖达标(HbA1c≤7.0%)的患者，将维持原治疗方案，继续随访24个月，评价两种方案的持续降糖效果[28]。研究结果显示，随访24周时，赖脯胰岛素25组HbA1c≤7.0%的患者比例为47.5%，显著高于甘精胰岛素组的40.3%(P<0.001)[27]。随访2年时，赖脯胰岛素25组患者达标比例仍显著优于甘精胰岛素组(P<0.05)，降糖效果更持久[28]。夜间低血糖不容易察觉，对患者的危害更大，研究中赖脯胰岛素25组的夜间低血糖发生率显著低于甘精胰岛素组(8.9% vs 11.4%，P=0.009)，治疗安全性更佳[28]。美国一项大规模回顾性研究[29]分析了2型糖尿病患者应用预混胰岛素与基础胰岛素作为起始胰岛素治疗方案的疗效。研究纳入患者8166例，使用不同胰岛素起始治疗方案的患者数量如下：甘精胰岛素组3624例，赖脯胰岛素25组895例，重组人胰岛素组3647例，所有预混胰岛素方案4542例。治疗周期不少于18个月，其主要观察目标是基础胰岛素与预混胰岛素(包括预混胰岛素类似物)相比较，HbA1c的降低情况。此项研究是第一个在实际临床中，对预混胰岛素与基础胰岛素进行比较的研究。在校正基线差异后，结果显示对口服降糖药失效的2型糖尿病患者每日2次预混胰岛素起始治疗，比每日1次甘精胰岛素治疗降低HbA1c更显著，其中赖脯胰岛素25组HbA1c下降更明显。Roach等[30]进行的关于赖脯胰岛素25与重组人胰岛素30治疗2型糖尿病疗效的对比研究结果显示，治疗6个月后，赖脯胰岛素25组和重组人胰岛素30组早餐后2h血糖分别为(8.95±2.17)mmol/L和(10.00±2.28)mmol/L，差异有统计学意义(P=0.017)，晚餐后2h血糖分别为(9.28±2.51)mmol/L和(10.27±2.76)mmol/L，差异有统计学意义(P=0.014)。说明赖脯胰岛素25能够有效地降低患者餐后血糖水平。

一个药物是否能获得好的治疗结局，不单单靠药物本身的药理学和药效学作用，也需要合理的使用方法。2012年PARADIGM研究就是一个关于探讨预混胰岛素起始治疗方法的研究。该研究是一项在多个国家进行的前瞻性、随机、平行、开放标签、非劣效性研究，共纳入426例口服降糖药控制不佳的2型糖尿病患者，患者分为赖脯胰岛素25组和甘精胰岛素加赖脯胰岛素组。赖脯胰岛素25组方案是起始每日1次注射赖脯胰岛素25，血糖控制不佳患者增加赖脯胰岛素25注射次数至每日2或3次。甘精胰岛素加赖脯胰岛素组方案是起始每日1次注射甘精胰岛素，血糖控制不佳患者增加注射赖脯胰岛素每日1～3次。研究中赖脯胰岛素25组每日注射的胰岛素剂量与对照组无显著性差异[(0.7±0.5)IU/kg vs (0.7±0.5)IU/kg]。该研究共随访48周，研究结束时启动并强化赖脯胰岛素25方案的患者组HbA1c达标率与甘精胰岛素加赖脯胰岛素方案无统计学差异(40% vs 39%)，总体低血糖、夜间低血糖和严重低血糖发生率以及体重变化也均无统计学差异。可见，对于口服降糖药控制不佳的2型糖尿病患者，启动并强化赖脯胰岛素25(每日1、2、3次)不劣于甘精胰岛素加赖脯胰岛素的血糖控制效果[31]。

随着循证医学的发展和临床实际应用经验的不断积累，预混胰岛素的在治疗2型糖尿病方面的作用被越来越多的医生所接收，其在我国糖尿病治疗指南中的地位也得到不断更新。新版《中国2型糖尿病防治指南》建议每日1次基础胰岛素或每日1～2次预混胰岛素都可以作为两种口服降糖药物联合治疗控制血糖不达标患者的胰岛素起始治疗方案，并提出预混胰岛素可作为2型糖尿病患者起始胰岛素治疗或强化降糖治疗方案用药的首选方案之一[6]。预混胰岛素中预混胰岛素类似物较预混人胰岛素有更多的优点，安全性更高，成为我国2型糖尿病患者胰岛素起始治疗的理想选择。

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