妊娠高血压疾病患者内皮功能及炎性因子的变化

武莉芳，刘苑，杨海霞

临床研究

妊娠高血压疾病患者内皮功能及炎性因子的变化

武莉芳，刘苑，杨海霞

目的观察妊娠高血压疾病(HDP)患者内皮功能及炎性因子的变化。方法选择妊娠高血压疾病患者70例为HDP组，其中妊娠期高血压亚组患者30例，轻度子痫前期亚组患者22例，重度子痫前期亚组患者18例，选择同期待产的正常孕妇(健康对照组)30例。2组孕妇均检测内皮素(ET)、一氧化氮(NO)、肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素-6 (IL-6)及超敏C-反应蛋白(hs-CRP)，并进行组间和病例组内比较。结果HDP组ET、TNF-α、IL-6、hs-CRP水平明显高于正常对照组， NO值明显低于对照组，组间比较有显著性差异(P<0.05)。HDP组各亚组患者 ET、TNF-α、IL-6、hs-CRP水平随着妊娠高血压病情的加重而逐步升高，且各亚组间比较有显著性差异(P<0.05)；NO随着妊娠高血压病情的加重而逐步降低，且各亚组间比较有显著性差异(P<0.05)。HDP组ET与TNF-α、IL-6、hs-CRP水平呈正相关(r=0.89，0.99，0.92，P<0.01)，与NO水平呈负相关(r=-0.64，P<0.01)。结论妊娠期孕妇定期监测ET、NO、TNF-α、IL-6、hs-CRP，可早期发现、预测HDP的严重程度，对预防、治疗及控制疾病的发展具有重要的临床意义。

妊娠高血压疾病；内皮素；一氧化氮；肿瘤坏死因子；白细胞介素-6 ；超敏C-反应蛋白

妊娠高血压疾病(hypentensive disordens complicating pregnancy,HDP)是妊娠与血压升高并存的一组疾病，其发生率约为5%～12%[1]。该组疾病严重影响母婴健康，是孕产妇和围产儿病死率升高的主要原因。本病的发病机制目前尚未完全阐明，但诸多专家认为，血管内皮损伤及血管舒缩因子异常是HDP的中心环节，而炎性因子的参与也是HDP发生发展的主要因素。本文旨在通过监测孕妇晚期的内皮功能及炎性因子的改变，以期为HDP的早期治疗及判定预后方面提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2011年5月—2013年10月于我院产科就诊的妊娠期高血压疾病患者70例作为HDP组，均符合HDP诊断标准[1]，其中妊娠期高血压患者30例，年龄22～38(24.8±4.2)岁，平均孕期(37.0±1.2)周；轻度子痫前期亚组患者22例，年龄21～40(27.2±4.1)岁，平均孕期(36.9±1.4)周；重度子痫前期亚组患者18例，年龄22～41(26.9±4.5)岁，平均孕期(36.7±1.1)周。选择同期待产的正常孕妇(健康对照组)30例，年龄21～36岁，平均(25.6±3.8)岁，平均孕(37.2±1.3)周。2组均为单胎，且无胎膜早破、前置胎盘、胎盘早剥等产科并发症，无慢性高血压、糖尿病、心脏病和肝肾病等内科合并症病史。观察组孕妇平均年龄、平均孕周与对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。入选者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 检测指标与方法

1.2.1 ET、NO检测 观察组患者均于治疗前抽取清晨空腹静脉血2 ml，抗凝(EDTA二钠)后3 000 rpm离心10 min，取上层血浆装于Ep试管中，-70℃低温冰箱保存，用酶联免疫吸附试验测定血浆ET值；用放射免疫法测定血清NO。试剂盒均由北京科美东雅生物技术有限公司提供，由专业人员严格按照操作程序进行操作。对照组孕妇ET、NO检测方法与观察组相同。

1.2.2 TNF-α、IL-6、hs-CRP检测 (1)TNF-α、IL-6检测：观察组患者均于治疗前抽取清晨空腹静脉血2 ml注入普通试管中，血液凝固后3 000 rpm离心10 min，取上层血清装于Ep试管中，-70℃低温冰箱保存，用放射免疫法测定血清TNF-α、IL-6值。试剂盒均由北京科美东雅生物技术有限公司提供，由专业人员严格按照操作程序进行操作。(2)hs-CRP检测：观察组患者均于治疗前取肘静脉血3 ml送检，采用免疫比浊法，仪器为日立7180全自动生化分析仪，试剂为南京澳林生物科技有限公司提供，由专业人员严格按照操作程序进行操作。对照组孕妇TNF-α、IL-6、hs-CRP检测方法与观察组相同。

2 结 果

2.1 HDP组与健康对照组ET、NO和TNF-α、IL-6、hs-CRP水平比较 HDP组ET、TNF-α、IL-6、hs-CRP水平明显高于健康对照组，NO值明显低于对照组，组间比较有显著性差异(P<0.05)。见表1。

2.2 HDP组各亚组患者ET、NO和TNF-α、IL-6、hs-CRP水平比较 HDP组各亚组患者ET、TNF-α、IL-6、hs-CRP水平随着妊娠高血压病情的加重而逐步升高，且各亚组间比较有显著性差异(P<0.05)；HDP组中各亚组患者NO随着妊娠高血压病情的加重而逐步降低，且各亚组间比较有显著性差异(P<0.05)。见表2。

2.3 相关性分析 HDP组血清ET与TNF-α、IL-6、hs-CRP水平呈正相关(r=0.89、0.99、0.92、P<0.01)，与NO水平呈负相关(r=-0.64，P<0.01)。

3 讨 论

HDP多在妊娠20周以后发病，临床表现为高血压、尿蛋白、水肿等，严重时可出现抽搐、昏迷等体征，甚至危及母婴生命安全。其确切的病因目前仍未完全阐明，但基本病理生理改变为妊娠期全身小动脉痉挛性收缩和继发性损伤[2，3]。目前认为，孕妇的免疫功能、胎盘浅着床、血管内皮细胞损伤和胎盘、蜕膜血管网络发育不良等因素均可能具有重要的作用。

内皮功能障碍主要是由于内皮的损伤和修复之间的动态平衡发生破坏。目前评价血管内皮功能主要方法主要通过检测血清 ET、NO 等分子生物学方法。ET 是目前所知的由内皮细胞分泌的血管收缩作用最强的血管收缩肽，而NO 是血管内皮细胞分泌的最主要的内源性舒血管物质[4]。生理状态下孕妇ET和NO的适量释放对胎盘血液循环的调节起重要作用[5]。内皮细胞的功能完整与否，在一定程度上依赖ET与 NO 等血管活性物质的动态平衡，内皮细胞损伤可造成它们之间的平衡失调[6]。ET升高和NO产生减少，二者之间存在负反馈关系，在妊娠高血压疾病发病机制中起重要作用。

TNF-α主要是由巨噬细胞产生的一种多肽因子，是参与多种生理和免疫过程中的重要介质。在人类子宫蜕膜和胎盘组织中存在大量的巨噬细胞，TNF-α对正常妊娠的维持和分娩的发动有一定作用。在正常情况下，TNF具有抗肿瘤、抗感染等重要作用，对机体有利。TNF-α主要是通过损伤血管内皮细胞参与HDP的发病[7]，高水平的TNF-α可通过与血管内皮细胞上的受体结合或直接激活蛋白酶、胶原酶、氧自由基等，引起血管内皮细胞损伤，血管活性物质分泌失调，动脉痉挛，从而导致HDP的发生或加重。IL-6是一种分子量为 21～26 kD的糖蛋白，它可由多种组织细胞产生，其生物学作用广泛，可通过激活血小板促进血小板聚集，导致血管内皮细胞损害。研究表明，免疫失衡及血管内皮损伤是妊娠期高血压疾病的重要环节[8]。患妊娠期高血压疾病时由于单核细胞及淋巴细胞等被激活，IL-6 mRNA基因迅速开放，血清 IL-6 合成增加，并参与妊娠期高血压疾病的发病过程[9]。国内研究[10～12]发现，妊娠期高血压、轻度、重度子痫前期患者血清 IL-6水平明显高于正常妊娠组，且随着病情加重明显升高，本研究也证实了这点。CRP在炎性反应中促进巨噬细胞吞噬细菌等，导致IL-6释放，IL-6促进肝脏不断产生一种非特异性的急性时相蛋白。正常人血清中CRP含量极少，但是在急性炎症反应期、外伤、类风湿性关节炎等患者血清中含量可成倍增加，具有高敏感性和精确性，hs-CRP是参与炎性反应或急性时相反应的主要蛋白，当有炎性反应存在时，hs-CRP明显升高。正常晚期妊娠的孕妇其CRP水平也高于怀孕初期的水平，呈现明显的随着孕周的增加CRP水平

表1 2组ET、NO和TNF-α、IL-6、hs-CRP水平比较

表2 HDP组各亚组ET、NO、TNF-α、IL-6、hs-CRP水平比较

不断增加的状态[13]。HDP患者较相同孕周正常妊娠者hs-CRP升高，其作用机制可能为各种原因导致炎性反应的过度激活，炎性介质、炎性细胞因子、氧化应激产物明显增多，由于高浓度CRP参与炎性反应，损伤血管内皮细胞，使内膜增厚，血管阻力增加，血管的舒张功能降低，从而引起血压升高。本研究发现ET、TNF-α、IL-6和hs-CRP在正常妊娠维持较低水平，而NO在正常妊娠维持较高水平，ET、TNF-α、IL-6和hs-CRP水平随HDP的严重程度增加而逐渐升高，NO随HDP的严重程度增加而逐渐降低，其中重度子痫前期组升高及降低最显著。上述细胞因子通过损害血管内皮细胞，导致血管阻力增加，减低血管各方面功能，引发HDP，并随着HDP病程进展，上述血管因子随之上升或下降，表现出与疾病程度明显的相关性和一致性。

本研究通过正常妊娠孕妇与HDP患者血清ET、NO、TNF-α、IL-6、hs-CRP的监测，进一步证实HDP患者存在不同程度的血管内皮损伤，妊娠期孕妇定期监测ET、NO、TNF-α、IL-6、hs-CRP，可早期发现、预测HDP的严重程度，对预防、治疗及控制疾病的发展具有重要的临床意义。

1 谢幸,苟文丽.妇产科学[M].8版.北京:人民卫生出版社,2013:64-81.

2 赵辉，周英杰，石彬.妊娠高血压综合征血清血管内皮生长因子与子宫螺旋动脉血流动力学参数的相关性[J].疑难病杂志,2014，(7)：749-751.

3 韩治伟，范书英，李菁，等.妊娠高血压的治疗进展[J].中国全科医学，2012，15(26)：2978-2982.

4 李毅,秦俭.血管内皮功能的研究进展[J].检验医学与临床,2010,13(13):1391-1393.

5 文伟,王晨虹,李智泉,等.妊娠期高血压疾病孕妇及其所分娩新生儿血内皮素-1和一氧化氮水平的变化[J].中国妇幼保健,2010,25(35):5182-5183.

6 夏红卫,刘先知,赵宁,等.妊娠期高血压疾病孕妇血内皮素、一氧化氮、肿瘤坏死因子水平变化及意义[J].实用妇产科杂志,2009,25(3):159-161.

7 王义,甄学慧,杨东梅,等.妊娠期高血压疾病患者血清脂联素和TNF-α的变化及意义[J].中国妇幼保健,2009,17(17):2345-2346.

8 Kocyigit Y,Atamer Y,Atamer A,et al.Changes in serum levels of leptin, cytokines and lipoprotein in pre-eclamptic and normotensive pregnant women[J].Gynecol Endocrinol,2004,19(5):267-273.

9 王景银,辛兵,徐然,等.妊高征患者母血、脐血白细胞介素-6与肿瘤坏死因子的研究[J].中国医科大学学报,2001,30(4):307-308.

10 孙敬霞,王泽华,卢实.妊娠期高血压疾病肿瘤坏死因子-α及IL-6 IL-8在胎盘及血清中的表达及意义[J].中国实用妇科与产科杂志,2006,22(9):682-684.

11 刘萍,周晓梅,陈沛林.妊娠期高血压疾病患者血清IL-2及IL-6水平及临床意义[J].罕少疾病杂志,2007,14(3):35-37.

12 陈倩,傅晓冬,段成城.妊娠期高血压疾病患者血清IL-2、IL-6和IL-10的变化与意义[J].中国妇幼保健,2010,25(3):400-402.

13 Deveci K,Sogut E,Evliyaoglu O,et al.Pregnancy-associated plasma protein-A and C-reactive protein levels in pre-eclamptic and normotensive pregnant women at third trimester[J].J Obstet Gynaecol,2009,35(1):94-98.

075100 张家口，河北北方学院附属第二医院检验科(武莉芳)，妇产科(刘苑、杨海霞)

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.09.029

2014-06-04)