二肽基肽酶4抑制剂在2型糖尿病治疗中的作用*

丁雪梅

(天津市武清区人民医院，天津 301700)

丁雪梅

(天津市武清区人民医院，天津 301700)

二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂可选择性抑制DPP-4的活性，阻止胰升糖素样肽-1(GLP-1)裂解失活，提高活性GLP-l的血浆水平，增强其生理作用。该药临床用于治疗2型糖尿病，其能够改善2型糖尿病患者的糖脂代谢、减少β细胞凋亡和促进β细胞增殖，具有降低糖化血红蛋白水平、减少低血糖和副反应发生等作用，在2型糖尿病治疗中有广泛的应用前景。

二肽基肽酶-4抑制剂，2型糖尿病，β细胞

近年来，随着人们生活方式的改变，2型糖尿病的发病率呈逐年上升趋势，其表现为胰岛素分泌缺陷和/或胰岛素抵抗。目前临床上常用的口服降糖药主要包括促泌剂、双胍类、α糖苷酶抑制剂和噻唑烷二酮类等。促泌剂可增加体重并伴有低血糖风险，同时存在原发和继发性失效;二甲双胍除有消化道刺激症状外，尚有肾毒性，且在肝肾功能不全、缺氧等情况下容易出现乳酸酸中毒;α糖苷酶抑制剂有明显的腹胀反应，消化和吸收障碍者须谨慎用药;噻唑烷二酮类有可能导致水肿，在心功能不全时限制应用。近年来，一种新型药物DPP-4抑制剂在2型糖尿病治疗中发挥了重要作用。目前上市的有西格列汀、维格列汀、沙格列汀、林格列汀和利格利汀。现将其在2型糖尿病治疗中的应用进展做一综述。

1 DPP-4 抑制剂概述

肠促胰素(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP)是由胃肠道细胞分泌的，具有促进胰岛素生物合成和分泌，促进胰岛β细胞增值并抑制其凋亡等功能。天然GLP-l的氨基末端第2个氨基酸为丙氨酸，DPP-4酶可特异性识别并切除GLP-1的N端第2位丙氨酸残基使其降解失活，DPP-4抑制剂可抑制DPP-4酶，提高GLP-1水平，一方面增加胰岛β-细胞对葡萄糖刺激的敏感性和早时相胰岛素的分泌，改善β-细胞功能；另一方面，减少α-细胞分泌胰高血糖素，从而降低血糖。

2 DPP-4 抑制剂在2型糖尿病中的治疗作用

目前，已经有大量随机对照试验证实，口服的DPP-4抑制剂在2型糖尿病的治疗中可有效控制血糖，改善胰岛β-细胞功能，不良反应发生率低，安全性和耐受性与安慰剂相似，且不增加体重，极少出现低血糖。

2.1降低血糖 潘长玉等[1]进行的24周多中心、随机、双盲、双模拟、阳性对照实验表明，维格列汀降低糖化血红蛋白(HbAlc)的作用与阿卡波糖相似，且胃肠道不良反应更少。靳淇等[2]为观察DPP-4抑制剂西格列汀对糖尿病患者空腹及餐后血糖、HbAlc等的影响及临床不良反应发生情况。选择确诊的2型糖尿病患者60例，随机分为西格列汀组与阿卡波糖组，治疗观察时间12周。结果西格列汀治疗后，空腹及餐后2 h血糖、HbAl c均较治疗前明显下降(P<0.05)。治疗期间未出现低血糖及其他不良反应。从而得出西格列汀对于降低糖尿病患者的空腹及餐后血糖效果良好，对于HbAl c的达标有重要意义。在2型糖尿病血糖控制不佳患者，DPP-4抑制剂亦有明确的降糖作用[3]。对于肥胖的2型糖尿病血糖控制不佳患者DPP-4抑制剂亦有明确的降糖作用，且治疗后血压、肝肾功能、血红细胞和血小板均无明显变化[4]。DPP-4抑制剂在新诊断的2型糖尿病中亦有明显的降糖作用，叶潇等[5]为了观察DPP-4抑制剂西格列汀对新诊断2型糖尿病患者的疗效,将40例新诊断的2型糖尿病患者被随机分成两组，分别给予西格列汀和阿卡波糖单药治疗。结果12周治疗后两组HbAl c、空腹血糖、餐后2 h血糖及体重均明显减低，说明DPP-4抑制剂对新诊断的2型糖尿病疗效确切。DPP-4抑制剂对新诊断的老年2型糖尿病亦有较好的疗效，黄家庆等[6]将新诊断的老年2 型糖尿病患者40 例随机分为单纯阿卡波糖治疗组和西格列汀联合阿卡波糖治疗组，均在控制饮食的基础上，分别给予两种方法治疗共12 周。结果经12 周治疗后，两组患者体重指数、空腹血糖、餐后2 h 血糖、HbA1c、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)均下降，胰岛β-细胞功能指数(HOMA-β)升高，且西格列汀联合阿卡波糖治疗组血糖及胰岛素指标的改善更为明显，两组患者均无低血糖发生。从而认为西格列汀联合阿卡波糖治疗新诊断的老年2 型糖尿病有良好的效果及安全性。

有些2 型糖尿病患者在应用二甲双胍疗效不佳时，加用DPP-4抑制剂可有效控制血糖，且其低血糖风险降低，胃肠道不良反应减少[7]。DPP-4抑制剂除了在2型糖尿病中有明显的降糖效果外，还可以减少糖耐量降低患者发展为糖尿病的风险。给予糖尿病前期高胰岛素血症状态KKay小鼠运动生活方式和DPP-4抑制剂药物干预治疗，可明显延缓糖尿病的发生发展[8]。陈益民等[9]选取确诊为糖耐量减低患者共111例，随机分成饮食运动组、阿卡波糖组和西格列汀组。对所有患者随访12个月，比较分析3组患者在预防糖尿病的发生发展、减少并发症等方面的差异性。12个月后，饮食运动组空腹血糖轻度升高，但餐后2 h血糖轻度下降，糖尿病的发病率为10.5%；西格列汀组和阿卡波糖组空腹血糖及餐后2 h血糖均显著下降，糖尿病的发病率分别为2.5%和3.3%，所以DPP-4抑制剂能降低糖耐量减低发展为糖尿病的风险。DPP-4抑制剂不仅单独用于治疗2型糖尿病，还可与其他降糖药物合用。在一项多中心、前瞻性、随机、双盲对照研究证实，阿格列汀在单药、联用二甲双胍、联用吡格列酮对T2DM患者均具有效性和安全性[10]。DPP-4抑制剂联合二甲双胍治疗新诊断的2型糖尿病亦有相同疗效，同时两药合用可增强降糖效果[11]。同时，DPP-4抑制剂亦可与促泌剂联用，许琪等[12]曾观察格列美脲单用或联合二甲双胍控制不佳的2型糖尿病患者加用西格列汀的疗效，发现格列美脲单用或联合二甲双胍血糖控制不佳的T2DM 患者加用西格列汀100 mg/d 后，能有效控制血糖，改善β-细胞功能，且耐受性良好。在磺脲类药物继发失效的老年糖尿病患者，使用预混胰岛素优泌乐25 R或口服西格列汀联合二甲双胍治疗均有较好疗效，西格列汀组低血糖发生率低、使用方便、不增加体重，且可能改善胰岛β-细胞功能[13]。

另外，DPP-4抑制剂与胰岛素联用亦表现出明显的效果[14]。对于大剂量胰岛素治疗血糖控制不理想的老年2型糖尿病患者加用西格列汀可使血糖得到良好控制，同时可以减少胰岛素剂量，减轻胰岛素抵抗，疗效优于吡咯列酮，且不增加患者低血糖风险[15]。谢岚等[16]比较西格列汀联合甘精胰岛素联合预混胰岛素的疗效，发现与每日注射2次预混胰岛素比较,西格列汀联合睡前注射1次甘精胰岛素治疗口服降糖药物血糖控制不佳的2型糖尿病患者，可使血糖得到良好控制，低血糖事件发生率低，治疗安全有效，而且依从性好。对于初发的2型糖尿病患者，持续皮下胰岛素输注联合磷酸西格列汀可使血糖降低，胰岛素、C肽升高及改善胰岛功能，且治疗期间的低血糖发生率低，停泵时胰岛素的用量少和血糖达标率高。所以，持续皮下胰岛素输注联合DPP-4抑制剂可以作为2型糖尿病一种新的治疗模式[17]。

DPP-4抑制剂除了能降低血糖外，还能提高db/db糖尿病小鼠坐骨神经传导速度，其作用独立于降糖之外[18]。表明DPP-4抑制剂可能对糖尿病引起的周围神经病变有效。

2.2改善胰岛β-细胞功能 DPP-4抑制剂在降低血糖的同时，还能改善胰岛β-细胞功能。在动物试验中发现西格列汀可改善MSG大鼠胰岛敏感性，并增加糖负荷后胰岛素分泌，升高胰岛β-细胞数量及比例，改善胰岛局部氧化应激及纤维化程度[19]。陈小平等[20]通过观察发现，维格列汀较阿卡波糖能显著升高HOMA-β，说明DPP-4抑制剂在降低血糖的同时，能够修复胰岛β-细胞功能。林锟等[21]通过探讨DDP-4抑制剂西格列汀对肥胖MSG大鼠糖代谢和胰岛局部血管紧张素Ⅱ的影响， 应用西格列汀给MSG大鼠灌胃干预，得出DDP-4抑制剂改善MSG大鼠胰岛β-细胞功能及胰岛素抵抗的结论，其机制与胰腺局部血管紧张素Ⅱ表达下降有关。凌雪梅等[22]通过检索相关沙格列汀改善2型糖尿病患者β-细胞功能的Meta分析，得出 DDP-4抑制剂在改善β-细胞功能及胰岛素耐受方面有一定疗效的结论。但是由于纳入研究随访时间较短、样本量较小，上述结论尚需高质量、大样本、长期随访的RCT进一步验证。

3 DPP-4抑制剂在其他疾病中的作用

DPP-4抑制剂不仅在2型糖尿病治疗中发挥重要作用，而且还有延缓或阻止动脉粥样硬化作用[23]；同时通过影响糖尿病大鼠的心肌组织炎症反应、胶原代谢、脂质含量及心肌细胞凋亡的改变，逆转糖尿病心肌病理性重塑[24]；通过减少蛋白尿、改善肌酐清除率、延缓肾脏间质的扩张、肾小球硬化及肾小球基底膜扩张的增厚等，阻止糖尿病肾病的进展[25]。

4 DPP-4抑制剂的不良反应

DPP-4抑制剂可能导致超敏反应、皮疹、肝酶升高、上呼吸道感染、鼻咽炎等不良反应，但均少见。急性胰腺炎为其罕见不良反应，我国曾有一例报道[26]，在临床工作中值得关注。

综上所述，DPP-4抑制剂在2型糖尿病治疗中发挥着重要作用，不仅可以有效降糖，改善胰岛功能，还有心脏肾脏保护作用，并可延缓动脉硬化进展，且不良反应罕见，同时，可与各种降糖药(包括胰岛素)联用，是一类安全有效的降糖药物，值得在临床推广使用。

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2 靳淇,陈海燕,孔俭.DPP4抑制剂西格列汀对2型糖尿病患者的治疗作用[J].中国老年学杂志,2013,33(17):4105-4106

3 季晓珍.加用西格列汀治疗口服药控制血糖不佳的2型糖尿病36例[J].中国乡村医药杂志,2013,20(9):16-17

4 伊桂叶,王家泰,董 萍,等.西格列汀治疗2 型糖尿病肥胖患者40 例疗效观察[J].蚌埠医学院学报,2013,38(4):434-436

5 叶潇,张倩,曹瑛,等.西格列汀与阿卡波糖治疗新诊断2型糖尿病患者的疗效比较[J].中国糖尿病杂志,2012,20(8):619-620

6 黄家庆,徐衡,黄家晔,等.西格列汀联合阿卡波糖治疗新诊断老年2型糖尿病的疗效观察[J].基层医学论坛,2013,17(4):454-456

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8 韩晓菲.运动及DPP-4抑制剂干预对糖尿病前期高胰岛素状态KKay小鼠体脂分布和脂肪因子表达的影响[D].解放军医学院硕士学位论文,2013:5

9 陈益民,刘海燕,王慧,等.西格列汀预防糖耐量减低人群发展为2型糖尿病的临床观察[J].实用医学杂志,2013,29(21):3578-3580

10 潘长玉, 李文慧, 曾姣娥,等.阿格列汀治疗2型糖尿病有效性和安全性Ⅲ期临床研究试验设计和中国大陆基线情况[J].中华内科杂志,2013,529(11):932-935

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12 许琪,郑雪瑛,陈慎仁.格列美脲单用或联合二甲双胍控制不佳的2型糖尿病患者加用西格列汀的疗效观察[J].中国医药科学,2013,3(15):19-20

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14 蒋丽敏,梁琳琅.西格列汀联合甘精胰岛素治疗糖尿病的应用体会[J].中国当代医药,2012,19(33):51-53

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17 张彩丽.短期持续皮下胰岛素输注联合磷酸西格列汀治疗初诊2型糖尿病的临床观察[D].江苏大学硕士学位论文,2013:2

18 程茅薇,顾萍,马健,等.西格列汀对db/db糖尿病小鼠坐骨神经传导速度的影响[J].中国全科医学,2011,14(6C):2055-2058

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20 陈小平,齐昆青,程团结,等.维格列汀与阿卡波糖对2型糖尿病患者降血糖的临床疗效比较[J].河南医学研究,2013,22(2):208-210

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24 刘玉胜.DPP-IV抑制剂对糖尿病大鼠左室心肌重塑与功能的影响及作用机制[D].山东大学博士学位论文,2013:9

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2014-03-26

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