农药研发手段创新国内药企亟需“变法”

从中国国情来讲，人均耕地面积少决定了农业的关键地位，粮食安全则是农业发展的重中之重。农药为作物提供的保护对于粮食增产和粮食安全意义重大。但长期以来，国内农药行业发展速度并不理想，国内农药企业小而分散，缺少独特之处，在市场上表现出竞争力差、缺少创新品种等一些特点。

对于新农药品种的创制，沈阳化工研究院有限公司副总工张立新认为：“受到农药的抗性、环保要求提高以及原料成本上涨等影响，最近十余年投入市场的新农药品种数量的总趋势是减少的。在国内，农药创新发展比较迅速，新药的研发有了长足的发展，十几年来已有30多种新药诞生。但与国外公司相比，差距仍然很大，目前国内既没有年销售额过亿元的新药，也没有一种新药产品能够打入国际市场。”

在国内药企的研发工作方面，张立新表示，经验不足是一个关键，包括选题、研发流程、阶段评估等环节都存在短板。同时国内创制新药基础较弱，起点低、技术含量低，缺乏有创新经验和技术的带头人，所以在研究方法上也主要是学习国外的先进经验。对此，张立新认为：“国际农药研发目前已经形成了比较成熟的体系，包括除传统的随机筛选、农药文献的方式外，以天然生物活性物质模拟、以配体为基础的分子设计以及虚拟筛选等方法同样值得关注。”

张立新强调，国内农药研发必须在引进先进理念和方法上投入更多精力，其中以计算机辅助设计、药效团理论设计、基于配体的骨架跃迁设计以及基于片段的药物设计都是比较科学有效且值得借鉴的方法。张立新介绍：“在研发伊始和研发过程中使用计算机辅助设计可以起到指导作用，在基于配体（靶标未知）和基于结构（靶标已知）药物设计上都很有效。由于目前很多药物（特别是农药）靶标的三维结构尚不清楚，我们可以通过分析化合物分子的三维特征了解药物与受体的作用点与方式，这就要借助于药效团理论的应用。”

药效团（Pharmacophore）是分子中的一组能够识别受体，并能形成分子生物活性的结构特征包括氢键供体，氢键受体、（部分）正负离子基团，芳环中心，疏水基团和亲水基团。张立新表示：“药效团理论应用于药物设计的第一步是确定药效团，基于受体的结构信息，分析受体与药物分子间的相互作用可以推断药效团结构；而在受体结构未知或作用机制尚不明确时，对相关化合物通过构象分析、分子叠合等方法进行归纳同样可以得到对化合物活性起关键作用的基团信息。药效团可以用来判断一个分子是否具有某一类的药效特征，在新药研发中保留药效团结构对结构复杂的分子进行简化有可能依然保持生物活性。目前，用药效团模型对数据库进行虚拟筛选，得到的Hits化合物进行活性试验筛选来发现先导化合物是CADD的重要应用之一。”

另一方面，基于配体的骨架跃迁设计也是一种高效的研发手段，简便而言就是采用不同的合成路线合成的化合物，并将其称之为不同骨架化合物。张立新分析说：“在尝试骨架跃迁设计过程中，如有可能应首先判断具有活性的化合物结合构象，在保持结合构象基团的前提下，其中心部分用新的骨架进行替换。”对于这种方法的优势，张立新也认为，通过骨架跃迁可以改善化合物的理化性质，同时还可以有效避开现有专利，提高研发成功率。

除此之外，基于片段的药物设计也得到了张立新的认可：“片段药物设计原理是筛选为数不多的小分子量‘片段以期寻找出不需较高活性的片段融合，成长或连接这些有活性的片段成为高活性的先导化合物。目前这种方法已成为新一代制药行业发现新颖先导化合物的有力技术，而且尚未见文献报导其在农药创制中的应用。”小分子“片段”一般只有比较低的活性，如何设计试验和选取靶点是这项技术的关键。对此，张立新提出了有价值“片段”的三个规则：分子量MWt≤300，油水分配系数clogP≤3，氢键供体HBD≤3，并表示与HTS高通量筛选（Lipinski五规则）相比，通过这三个规则筛选出活性片段的几率大大增加。

最后，张立新还介绍了由药物研发中的类药性-利平斯基五规则衍伸而来的类农药性-农化五规则。张立新认为，分子的物理性质影响了化合物的渗透性和传导能力，也影响其残留和代谢。农药所需要的理化性质因作用对象和使用方式（例如土壤处理或叶面喷施）和病害的位置的不同而有不一样的要求，未满足所需的理化性质会影响开发的新药从实验室向田间的转化。有目的改变结构可以得到具有优良物理性质的化合物，而影响物理性质的因素包括分子量、亲酯性、氢键供体数量、氢键受体数量和自由旋转键数量。张立新表示：“农药对化合物理化性质的要求与医药的不同，平均分子量较小、氢键供体较少，同时形式多样化。掌握了这些特点，我们研发新药将会少走许多弯路，而对于国内农药行业而言，不断丰富的理论基础也有助于企业奋起直追，尽快达到国际先进水平。”

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