甘草酸二铵注射液工艺处方的研究
2014-08-07高笑敏施华琴
高笑敏+施华琴
[摘要] 目的 探讨甘草酸二铵注射液的处方筛选、制备工艺、影响因素试验，确定产品的最佳处方和工艺。 方法 通过对不同pH值、药用炭用量的筛选确定最佳处方，并对所生产的产品进行影响因素试验。 结果 确定甘草酸二铵注射液在pH为6.5～7.5，活性炭用量为0.1%，按此工艺生产的产品对光照和高温均比较稳定。 结论 本研究研制的甘草酸二铵注射液的工艺处方合理，质量稳定。
[关键词] 甘草酸二铵注射液；处方筛选；制备工艺；影响因素
[中图分类号] R932[文献标识码] A[文章编号] 1674-4721（2014）04（c）-0130-03
Research of the preparation process of diammonium glycyrrhizinate injection
GAO Xiao-min SHI Hua-qin
Zhejiang Otto Kang Pharmaceutical Group Co.,LTD.,Jinhua 321053,China
[Abstract] Objective To explore the optimum formulation and preparation process of diammonium glycyrrhizinate injection by studying prescription screening,preparation technology and impact factors. Methods To determine the best prescription according to different pH and carbo activatus dosage screening,and investigate the stability of the product through influence factor experiments. Results When the pH was adjusted between 6.5-7.5,and 0.1% activated carbon was used,the products prepared using confirmed formulation and preparation process proved good stability under light and heat. Conclusion This study developed two ammonium glycyrrhetate injection process prescription is reasonable,the quality is stable.
[Key words] Diammonium glycyrrhizinate injection;Prescription screening;Preparation process;Influence factor
甘草酸二铵是从中药甘草中高效分离，经差向异构筛选出的α体的甘草酸二铵盐，具有较强的抗炎作用。本品能降低实验动物因四氯化碳、D-氨基半乳糖等毒物引起的血清丙氨酸氨基酸转移酶（ALT）和门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高，明显减轻D-氨基半乳糖造成的肝脏损伤，并能增强肝脏的解毒功能[1]。有临床研究报道，甘草酸二铵不仅具有良好的改善肝功能作用，还具有抗肝纤维化作用[2]；对丙型肝炎也具有和乙型肝炎同样的疗效[3]。可明显降低酒精性脂肪肝患者的ALT和AST[4]，对肝纤维化有明显的改善作用[5]，对全身化疗引起的肝功能异常有预防作用[6]。本研究从药品的处方筛选和制备工艺两个方面着手，研制开发甘草酸二铵注射液。
1 材料与方法
1.1 主要仪器与试药
PHS-3C酸度计；岛津LC-20AT（230 V）高效液相；紫外分光光度计PU1901；烟酰胺对照品来源：中国药品生物制品检定所（批号：100115-200302）；配制罐；DGA6/1-20安瓿洗灌封联动线；甘草酸二铵：西安富捷生物技术发展公司（批号：040112）；无水碳酸钠：湖南尔康制药有限公司；药用炭：江西怀玉山活性碳分公司。
1.2 方法
1.2.1 对不同pH进行稳定性筛选
已上市产品甘草酸二铵注射液注射液（50 mg∶10 ml）的pH值为7.04，以上原辅料按质量标准[7-9]检验合格，称取甘草酸二铵样品5 g，加注射用水至1000 ml；配制成每10毫升含甘草酸二铵50 mg的溶液，测得溶液的pH值为4.84，含量为99.7%；将该溶液分成6份，每份约150 ml，分别用10%碳酸钠溶液调节pH值至5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0，分别将上述6种不同pH值的溶液灌封装于安瓿中，分别放在水浴锅上加热，控制温度为（80±5）℃，24 h后测定含量和颜色，与零时比较。
1.2.2 药用炭用量的筛选
称取处方量的甘草酸二铵10 g，加入2000 ml约60℃注射用水，搅拌使溶解，加入10%碳酸钠溶液调节pH至6.5，测定含量为99.2%。然后将药液分成4等份（每份500 ml），各加入0.05%、0.1%、0.2%、0.5%（w/v）的药用炭，加热微沸条件下搅拌吸附30 min，过滤脱炭使药液澄明，考察药液澄明度及活性炭对药物含量[10]的影响。
1.2.3 制备样品的质量研究
根据筛选所得的处方制备样品进行影响因素试验[9]，从光照、高温（40℃和60℃）等方面考察，考查项目：性状、pH值、颜色、有关物质、澄明度、含量，研究产品质量的稳定性。
1.2.3.1 光照试验取上述样品，除去外包装，直接置4500 Lx照度下照射，分别在第5天和第10天时取样并与0 d样品测定数据进行比较。
1.2.3.2 高温试验取上述样品，分别放置于40℃和60℃的电热恒温箱中，分别在第5天和第10天时取样并与0 d样品测定数据进行比较。
2 结果
2.1 不同pH值溶液稳定性试验
溶液pH值在6.0～7.5范围内含量和颜色变化相对稳定，优化选择为6.5～7.5（表1）。
表1 不同pH值溶液稳定性试验的结果
2.2 药用炭用量的筛选
药用炭对甘草酸二铵有吸附作用，用量为0.1%～0.2%（w/v）时，可同时满足甘草酸二铵注射液澄明度和含量的质量要求（表2）。
表2 药用炭不同用量对药物澄明度及含量的影响（w/v）
2.3 研究所得的处方工艺
根据表1、表2的研究结果，优化确定中间体pH值控制在6.5～7.5，活性炭的用量为0.1%（w/v）的甘草酸二铵注射液处方如下：称取甘草酸二铵50 g，先加入全量的20%注射用水溶解（即加入2000 ml注射用水），微热条件下搅拌使溶解，再加入注射用水至全量（10 L），用10%Na2CO3溶液调节pH至6.5～7.5，加0.1%（w/v）药用炭，微沸搅拌30 min，过滤脱炭。至澄明度合格后，充氮、灌封，于100℃、30 min流通蒸汽灭菌。
2.4 影响因素光照试验
endprint
光照对产品的pH、含量没有影响，但有关物质的量略有增加，产品在光照条件下质量稳定（表3）。
表3 影响因素光照试验的结果
2.5 影响因素高温（40℃）试验
高温40℃试验，产品的pH、含量没有影响，但有关物质的量略有增加，产品的质量在高温40℃条件下质量稳定（表4）。
表4 影响因素高温（40℃）试验的结果
2.6 影响因素高温（60℃）试验
高温40℃试验，产品的pH没有影响，但含量略有下降，有关物质的量略有增加。产品的质量在高温60℃条件下质量不是很稳定（表5）。
表5 影响因素高温（60℃）试验的结果
3讨论
对所生产的产品进行影响因素试验：光照试验，本品经4500 Lx光照条件照射下，其结果与0 d数据相比，各项均无明显变化，表明本品对光稳定；高温试验：40℃和60℃条件下放置5～10 d，各项主要指标与0 d比较，除60℃ 10 d条件下有关物质有所增加，含量有所下降外，其他各项指标均无明显变化，表明研究的工艺处方生产的样品在光照和40℃条件下稳定。
建议产品的保存条件为：遮光，密闭，阴凉保存。
[参考文献]
[1]国家药典委员会.中华人民共和国药典临床用药须知：化学药和生物制品卷[M].北京：中国医药科技出版社，2005：308-309.
[2]许伟华，刘斌，林森，等.甘草酸二铵治疗肝纤维化的动态观察[J].中国新药与临床杂志，2003，22（6）：352-354.
[3]杨丽蓉，徐晓玉.甘利欣的药理作用与临床应用[J].中国医院用药评价与分析，2003，3（3）：191-192.
[4]赵蓉，吕凌.甘草酸二铵药理研究和临床应用进展[J].亚太传统医药，2008，4（3）：31-36.
[5]欧强，陈良，谭德明，等.甘草酸二铵抗大鼠免疫性肝纤维化作用研究[J].中成药，2006，（7）：1046-1047.
[6]林雯，林英城，林懿，等.甘草酸二铵注射液预防化疗引起的肝功能异常的效果[J].汕头大学医学院学报，2004， 17（2）：78-79.
[7]WS1-（X-460）-2003Z.甘草酸二铵质量标准[S].
[8]GB/T 639-2008.无水碳酸钠质量标准[S].
[9]国家药典委员会.中国药典（二部）[M].北京：化学工业出版社，2005.
[10]WS1-（X-407）-2003Z.甘草酸二铵注射液质量标准[S].
（收稿日期：2014-01-10本文编辑：林利利）
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光照对产品的pH、含量没有影响，但有关物质的量略有增加，产品在光照条件下质量稳定（表3）。
表3 影响因素光照试验的结果
2.5 影响因素高温（40℃）试验
高温40℃试验，产品的pH、含量没有影响，但有关物质的量略有增加，产品的质量在高温40℃条件下质量稳定（表4）。
表4 影响因素高温（40℃）试验的结果
2.6 影响因素高温（60℃）试验
高温40℃试验，产品的pH没有影响，但含量略有下降，有关物质的量略有增加。产品的质量在高温60℃条件下质量不是很稳定（表5）。
表5 影响因素高温（60℃）试验的结果
3讨论
对所生产的产品进行影响因素试验：光照试验，本品经4500 Lx光照条件照射下，其结果与0 d数据相比，各项均无明显变化，表明本品对光稳定；高温试验：40℃和60℃条件下放置5～10 d，各项主要指标与0 d比较，除60℃ 10 d条件下有关物质有所增加，含量有所下降外，其他各项指标均无明显变化，表明研究的工艺处方生产的样品在光照和40℃条件下稳定。
建议产品的保存条件为：遮光，密闭，阴凉保存。
[参考文献]
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[10]WS1-（X-407）-2003Z.甘草酸二铵注射液质量标准[S].
（收稿日期：2014-01-10本文编辑：林利利）
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光照对产品的pH、含量没有影响，但有关物质的量略有增加，产品在光照条件下质量稳定（表3）。
表3 影响因素光照试验的结果
2.5 影响因素高温（40℃）试验
高温40℃试验，产品的pH、含量没有影响，但有关物质的量略有增加，产品的质量在高温40℃条件下质量稳定（表4）。
表4 影响因素高温（40℃）试验的结果
2.6 影响因素高温（60℃）试验
高温40℃试验，产品的pH没有影响，但含量略有下降，有关物质的量略有增加。产品的质量在高温60℃条件下质量不是很稳定（表5）。
表5 影响因素高温（60℃）试验的结果
3讨论
对所生产的产品进行影响因素试验：光照试验，本品经4500 Lx光照条件照射下，其结果与0 d数据相比，各项均无明显变化，表明本品对光稳定；高温试验：40℃和60℃条件下放置5～10 d，各项主要指标与0 d比较，除60℃ 10 d条件下有关物质有所增加，含量有所下降外，其他各项指标均无明显变化，表明研究的工艺处方生产的样品在光照和40℃条件下稳定。
建议产品的保存条件为：遮光，密闭，阴凉保存。
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[6]林雯，林英城，林懿，等.甘草酸二铵注射液预防化疗引起的肝功能异常的效果[J].汕头大学医学院学报，2004， 17（2）：78-79.
[7]WS1-（X-460）-2003Z.甘草酸二铵质量标准[S].
[8]GB/T 639-2008.无水碳酸钠质量标准[S].
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[10]WS1-（X-407）-2003Z.甘草酸二铵注射液质量标准[S].
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