经皮穿肝胆道引流（PTBD）结合经动脉灌注化疗（TAI）治疗胰头癌伴梗阻性黄疸

李长煜王小林龚高全程洁敏李国平刘凌晓施惠斌陈 颐△

（1复旦大学附属中山医院介入治疗科 上海 200032；2上海市影像医学研究所 上海 200032）

经皮穿肝胆道引流（PTBD）结合经动脉灌注化疗（TAI）治疗胰头癌伴梗阻性黄疸

李长煜1，2王小林1，2龚高全1，2程洁敏1，2李国平1，2刘凌晓1，2施惠斌1，2陈 颐1，2△

（1复旦大学附属中山医院介入治疗科 上海 200032；2上海市影像医学研究所 上海 200032）

目的评价经皮穿肝胆道引流（percutaneous transhepatic biliary drainage，PTBD）结合经动脉灌注化疗（transarterial infusion，TAI）治疗中晚期胰头癌伴梗阻性黄疸的临床价值。方法回顾性收集伴有梗阻性黄疸的胰头癌患者28例，所有患者均先行PTBD解除胆道梗阻症状，待有效引流后行经动脉灌注化疗。分析患者的临床受益反应（clinical benefit response，CBR）、支架通畅时间、生存期和并发症。结果28例患者共行PTBD 28次，胆红素由术前（168.9±64.1）μmol/L降到术后最低（37.2±6.2）μmol/L，其中15例放置胆道支架，支架平均通畅时间为10.6个月，共接受经动脉灌注化疗81次，所有病例均未出现Ⅲ～Ⅳ不良反应，总临床受益反应为64.3%，平均生存期7.07个月。结论PTBD结合经动脉灌注化疗是治疗中晚期胰头癌伴梗阻性黄疸患者安全可行的办法。

胰腺癌； 梗阻性黄疸； 经皮穿肝胆道引流（PTBD）； 经动脉灌注化疗（TAI）

梗阻性黄疸是胰腺癌的常见并发症，胰头癌患者中梗阻性黄疸的发生率高达50%[1-2]。经皮穿肝胆道引流术（percutaneous trashepatic biliary drainage，PTBD）是恶性梗阻性患者常用的减轻黄疸的方法[3-4]。对不能手术切除的胰腺癌经动脉灌注化疗（transarterial infusion，TAI），由于肿瘤局部药物浓度较静脉用药高，所以可达到更好的治疗效果，在改善疾病相关症状、延长生存期、减少肝转移及发生肝转移后的治疗上均取得了令人瞩目的成绩[5-6]。然而PTBD有效减轻黄疸后结合TAI作为延长中晚期胰头癌患者生存期的一种办法，国内外报道较少。本文回顾性分析2006年8月至2012年5月在复旦大学附属中山医院介入治疗科接受治疗的伴梗阻性黄疸的28例胰头癌患者，观察PTBD结合TAI治疗胰头癌伴梗阻性黄疸的安全性和疗效。

资料和方法

研究对象入组分析条件：（1）CT/MRI、血液生化检查或病理学证实为胰腺癌，病灶主体位于胰头部位，引起梗阻性黄疸无法手术或放化疗；先前未经过手术、放射治疗或化疗等治疗；（2）患者先接受PTBD和/或胆道支架置放术；（3）胆道有效引流后，即血清总胆红素下降至50μmol/L以下，接受TAI术。回顾分析从2006年8月至2012年5月复旦大学附属中山医院收治的不能手术切除的胰头癌伴梗阻性黄疸患者28例基本资料见表1。TNM分期，Ⅲ期20例，Ⅳ期8例，Ⅳ期患者均为肝转移。行胆道引流术前血清总胆红素（168.9±64.1）μmol/L，VAS法疼痛评分4.6±1.6。

治疗方法

PTBD 局麻下用21G穿刺针经皮穿刺右侧（DSA导引下）或左侧（超声导引下）肝内胆管，造影证实针尖在胆管内后，送入0.018英寸导丝，交换6Fr扩张器，送入0.035英寸导丝，撤除扩张器，送入6Fr或7Fr外引流管于梗阻段上方，行外引流（图1 A、B，图2B）。

胆道支架置放 在PTBD引流后2～4周，如PTBD术后患者未出现胆道出血、感染等并发症，预期生存期大于3个月并根据患者本人和家属意愿，决定是否放置胆道支架。沿引流管送入0.035英寸导丝，交换7Fr血管鞘，沿导丝送入4Fr导管，在导丝配合下通过梗阻段。分别在梗阻段的近端和远端推注造影剂，明确梗阻段长度。沿导丝送入支架释放系统，于狭窄段放置8 mm或10 mm SMART支架（美国Cordis.Johnson&Johnson公司）或Luminexx支架（BARD公司）1枚（图1 C）。

TAI 采用Seldinger穿刺技术，穿刺右侧股动脉，置入4Fr或5Fr血管鞘。使用4Fr或5Fr RH或Cobra导管分别选择插管进入腹腔动脉和肠系膜上动脉造影，观察肿瘤血供情况（图2C、D）。将导管置于胃十二指肠动脉，伴肝转移患者将导管置于肝总动脉进行化疗灌注（图1 D）。化疗方案：吉西他滨1 000 mg/m2溶于200 mL生理盐水，缓慢推注30 min。每次TAI后3天复查肝功能、血常规等。

图1 PTBD和TAI治疗Fig 1 PTBD and TAI treatment

观察指标 观察患者PTBD引流效果、支架置放成功率、并发症、支架通畅时间、TAI不良反应、临床受益及患者生存期。

图2 PTBD和经肝总动脉TAI治疗Fig 2 PTBD followed hy TAI via common hepatic artery

胆道有效引流 胆道有效引流为血清总胆红素下降至50μmol/L以下。生存期：明确诊断时间至患者死亡的时间。支架通畅时间：放置胆道支架至黄疸复发的时间，死亡时仍无黄疸复发的病例归为终检数据。判断黄疸复发的标准：黄疸完全消退后再次出现梗阻性黄疸临床症状或消退过程中又出现症状逐渐加重，同时符合以下标准之一：（1）影像学检查（包括PTBD、CT或超声）显示肝内胆管再次扩张，（2）血清结合胆红素/血清总胆红素≥35%。

化疗不良反应以NCI常见毒性分级标准CTC 3.0版判定。临床受益反应对疼痛（VAS法）、体力状况（KPS评分）及体重改变的综合评估标准如下[7]：（1）体力状况改善≥20分，镇痛药用量减少≥50%，体重增加≥7%，以上一项指标好转，一项稳定，或两项指标都好转为有反应（持续4周以上）；两项指标都无变化为稳定；任何一项指标恶化为无反应。（2）镇痛药用量和体力状况均稳定，非体液储留的体重增加≥7%（持续4周以上）为有反应，体重稳定或下降为无反应。

统计学方法采用SPSS 13.0软件进行统计分析，计量资料用±s表示，以Kaplan-Meier法计算患者生存期和支架平均通畅时间。

结 果

疗效和不良反应全部病例均接受PTBD术且采用外引流，所有PTBD术均获成功。共行PTBD术28次，胆红素由术前最高（168.9±64.1）μmol/L降到术后最低（37.2±6.2）μmol/L，达到胆道有效引流时间为（10.0±3.1）天。其中15例放置胆道支架，共计放置支架15枚，11例成功拔除外引流管，其中1例黄疸复发，支架平均通畅时间为（10.6±0.4）个月（95%可信区间9.7～11.4个月）。28例患者共接受TAI 81次，平均2.9次/人（表1）。

表1 28例患者的治疗情况及疗效Tah 1 Treatment of 28 patients and curative effect （n）

PTBD后，未见胆道感染、胆道出血、腹膜炎及胰腺炎等并发症，15例胆道支架病例未出现感染、支架移位等并发症。TAI后，所有病例均未出现Ⅲ～Ⅳ不良反应。14例次出现Ⅰ～Ⅱ级白细胞计数降低，6例次出现Ⅰ～Ⅱ级血小板计数降低，35例次出现Ⅰ～Ⅱ级呕吐，18例出现Ⅰ～Ⅱ级血清总胆红素升高，22例出现Ⅰ～Ⅱ级谷丙转氨酶升高。

临床受益反应所有患者均能评价临床受益反应，其中11例患者治疗后镇痛药物用量减少50%以上，疼痛强度VAS评分下降了50%以上；9例患者体力状况明显好转：5例患者体质量增加≥7%，并持续4周以上。共18例患者达到了临床受益的标准，总CBR为64.3%。

生存情况截止2013年3月10日，28例患者全部死亡，生存期3～11个月，平均7.07个月（图3），中位生存期7个月。

图3 28例患者的生存曲线Fig 3 Survival curve of 28 patients

讨 论

胰腺癌伴有梗阻性黄疸患者生存期短，生活质量极差。对于不可切除性胰头癌，解除胆道梗阻对保护患者肝功能、提高生活质量至关重要。只有在能有效引流下才有机会进行针对病因的治疗。随着内镜和介入技术的进步，非手术治疗方法被越来越多地用于解除胆道梗阻。美国国立综合癌症网络（NCCN）2012年胰腺癌指南进一步肯定了姑息性治疗在晚期胰腺癌中的价值，对于无法行根治性切除的胰腺癌，若出现黄疸，该指南推荐内镜下放置胆道支架或经PTBD途径进行引流或行胆道旁路手术[8]。PTBD术成功率较高，胰头癌所致胆道梗阻多为低位梗阻，经皮穿肝胆道引流一般经一侧肝内胆管入路即可获得较为充分的减黄效果，有外引流与内外引流两种方法，有效引流后也可以通过放置胆道支架令胆汁沿生理途径引流[9]。本研究中28例患者采用PTBD术，均在术后10天左右达到有效引流，部分患者降到正常水平。PTCD操作引起的并发症主要为出血、胆管炎、胆瘘及水电解质紊乱等。日本学者Nakai等[10]报道147例无法手术切除的胰腺癌病例，其中36例经胆道支架置入和吉西他滨全身化疗，胆道金属支架置入后行化疗并未增加胆道感染风险。本组病例在PTBD术后行经动脉灌注化疗，无明显胆道感染并发症。金属内支架在胆道系统的运用克服了内涵管操作损伤大、易移位、易堵塞的缺点。金属内支架治疗恶性梗阻性黄疸支架通畅时间约为9个月，而塑料支架通畅时间约为3～4个月[11-12]，支架堵塞的原因多为肿瘤生长超过支架两端或肿瘤通过网眼长入支架[13]。支架置入后有条件的患者接受局部灌注化疗，理论上可以延长支架通畅时间，从而提高患者生存质量及生存期。本组病例支架平均通畅时间为10.6个月，与国外研究基本相当。Nakata等[14]回顾分析了169例胰头癌患者，伴有梗阻性黄疸（总胆红素≥3 mg/d L）患者明显预后不佳，其中位生存期为7.5个月，而无黄疸组为13.5个月，无法手术切除的伴有梗阻性黄疸的胰头癌患者的生存期更短，平均为5.2个月。本组病例平均生存期为7.07个月，而无明显介入治疗相关并发症。

胰腺癌属典型的少血供肿瘤，常规全身化疗到达肿瘤组织的药量很低。多药耐药基因在胰腺癌细胞的高表达，使胰腺癌对化疗的敏感性较低。目前，以吉西他滨为基础的化疗被认为是晚期胰腺癌的一线标准治疗方案，但单药吉西他滨全身静脉化疗反应率仅为5%～10%。因此，提高肿瘤局部药物浓度是增加肿瘤细胞毒性作用和提高疗效的方法之一。傅德良等[15]通过动物实验证实，经动脉灌注吉西他滨与静脉用药相比可以明显提高胰腺组织内药物浓度；组织病理学上动脉灌注组与对照组比较，胰腺周围炎性反应明显，肾、肺、心无病理改变，而对照组肾、肺、心则有明显病理损伤性改变。介入化疗时肿瘤局部甚至区域淋巴结的高药物浓度，减少了肿瘤的局部复发机率。此外，灌注的化疗药物还可通过门脉回流入肝，杀灭门脉系统和肝内的转移游离肿瘤细胞，减少术后肝转移[16]。Shamseddine等[17]对吉西他滨经动脉和静脉给药治疗胰腺癌的药代动力学进行了研究，经动脉灌注化疗时，吉西他滨的血浆浓度峰值和曲线下面积均低于全身化疗。另外，静脉化疗时氟尿嘧啶脱氧核苷（吉西他滨的无活性代谢产物）的转化率高于经动脉给药，这一研究结果表明吉西他滨经动脉给药可以提高对肿瘤细胞的杀伤作用，并减少全身不良反应。临床试验也表明吉西他滨结合其他细胞毒性化疗药物或靶向药物与吉西他滨单药相比并未取得临床受益[18-20]。本组病例KPS评分均≥60分，因此采用吉西他滨单药方案，在保证疗效的同时，尽量减少不良反应。

胃十二指肠动脉发出的胰十二指肠前、后上动脉和肠系膜上动脉发出的胰十二指肠前、后下动脉是胰头癌的主要供血动脉。进行TAI时通常只需在胃十二指肠动脉和肠系膜上动脉各予1/2的剂量灌注化疗药物。对于伴肝转移的患者，可以在肝总动脉（发出胃十二指肠动脉和肝固有动脉）和肠系膜上动脉各予1/2的剂量灌注化疗药物。胰十二指肠前、后上动脉是胃十二指肠动脉的两支主要分支的之一，因此在胃十二指肠动脉给药，较多剂量的药物可以进入胰头病灶。而胰十二指肠前、后下动脉仅是肠系膜上动脉十余支分中的一支。在肠系膜上动脉给药时，仅少量化疗药物可以通过胰十二指肠前、后下动脉到达胰头病灶。虽然本组患者经胆道引流后胆红素明显下降，但由胰腺癌和梗阻性黄疸引起的的消化系统功能损害，如胃肠道动力、消化功能减退依然存在。因此，将化疗药物全量在胃十二指肠动脉或肝总动脉（伴肝转移患者）灌注，减少化疗药物进入肠道，减轻消化道的不良反应，增加患者的耐受性。

综上所述，我们认为对于无法手术切除的伴有梗阻性黄疸的胰头癌患者，先行PTBD术，待有效减黄后再行TAI，临床耐受性良好，有一定疗效。本研究的缺陷是只分析了黄疸患者经有效引流之后行TAI的方案，未能扩大研究范围与PTBD后行静脉化疗或其他治疗相比较，这类患者目前样本量还较小，值得进一步积累总结。

[1] Boulay BR，Gardner TB，Gordon SR.Occlusion rate and complications of plastic biliary stent placement in patients undergoing neoadjuvant chemoradiotherapy for pancreatic cancer with malignant biliary obstruction[J].J Clin Gastroenterol，2010，44（6）：452-455.

[2] Moss AC，Morris E，Mac Mathuna P.Palliative biliary stents for obstructing pancreatic carcinoma[J].Cochrane Database Syst Rev，2006，（2）：CD004200.

[3] Saluja SS，Gulati M，Garg PK，et al.Endoscopic or percutaneous biliary drainage for gallbladder cancer：a randomized trial and quality of life assessment[J].Clin Gastroenterol Hepatol，2008，6（8）：944-950.

[4] Piñol V，Castells A，Bordas JM，et al.Randomized clinical trial of percutaneous self-expanding metal stents versus endoscopic polythylene endoprostheses for the treatment of malignant biliary obstruction[J].Radiology，2002，225（1）：27-34.

[5] 李槐，闫东.胰腺癌经动脉灌注化疗指南（草案）[J].介入放射学杂志，2012，21（05）：353-355.

[6] Liu F，Tang Y，Sun J，et al.Regional intra-arterialvs.systemic chemotherapy for advanced pancreatic cancer：a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials[J].PLoS One，2012，7（7）：e40847.

[7] Burris HA，Moore MJ，Andersen J，et al.Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer：a randomized trial[J].J Clin Oncol，1997，15（6）：2403-2413.

[8] Tempero MA，Arnoletti JP，Behrman SW，et al.Pancreatic adenocarcinoma，version 2.2012 featured updates to the NCCN guidelines[J].J Natl Compr Cancne，2012，10（6）：703-713.

[9] Krokidis M，Fanelli F，Orgera G，et al.Percutaneous palliation of pancreatic head cancer：randomized comparison of ePTFE/FEP-Covered versus uncovered nitinol biliary stents[J].Cardiovasc InterR Rad，2011，34（2）：352-361.

[10] Nakai Y，Isayama H，Kawabe T，et al.Efficacy and safety of metallic stents in patients with unresectable pancreatic cancer receiving gemcitabine[J].Pancreas，2008，37（4）：405-410.

[11] Lammer J，Hausegger KA，Flückiger F，et al.Common bile duct obstruction due to malignancy：treatment with plastic versus metal stents[J].Radiology，1996，201（1）：167-172.

[12] Kaassis M，Boyer J，Dumas R，et al.Plastic or metal stents for malignant stricture of the common bile duct？Resultsof a randomized prospective study[J].Gastrointest Endosc，2003，57（2）：178-192.

[13] Ghanaati H，Firouznia K，Bozorg SMV，et al.Nintinol self-expandable metallic stenting in management of malignant obstructive jaundice：a case series[J].Hepat Mon，2010，10（1）：57-61.

[14] Nakata B，Amano R，Kimura K，et al.Comparison of prognosis between patients of pancreatic head cancer with and without obstructive jaundice at diagnosis[J].Int J Surg，2013，11（4）：344-349.

[15] 傅德良，倪泉兴，虞先浚，等.胰腺区域性动脉灌注治疗胰腺癌的实验研究[J].中华医学杂志，2002，82（6）：371-375.

[16] Hayashibe A，Kameyama M，Shinbo M，et al.Clinical results on introarterial adjuvant chemotherapy for prevention of liver metastasis following curative resection of pancreatic cancer[J].Ann Surg Oncol，2007，14（1）：190-194.

[17] Shamseddine AI，Khalifeh MJ，Mourad FH，et al.Comparative pharmacokinetics and metabolic pathway of gemcitabine during intravenous and intra-arterial delivery in unresectable pancreatic cancer patients[J].Clin Pharmacokinet，2005，44（9）：957-967.

[18] Bria E，Milella M，Gelibter A，et al.Gemcitabine-based combinations for inoperable pancreatic cancer：have we made real progression？A meta-analysis of 20 phase 3 trials[J].Cancer，2007，110（3）：525-533.

[19] Colucci G，Labianca R，Di Costanzo F，et al.Randomized phaseⅢtrial of gemcitabine plus cisplatin compared with single-agent gemcitabine as first-line treatment of patients with advanced pancreatic cancer：the GIP-1 study[J].J Clin Oncol，2010，28（10）：1645-1651.

[20] Philip PA，Benedetti J，Corless CL，et al.PhaseⅢ study comparing gemcitabine plus cetuximab versus gemcitabine in patients with advanced pancre-atic adenocarcinoma：Southwest Oncology Group-directed intergroup trial S0205[J].J Clin Oncol，2010，28（22）：3605-3610.

Percutaneous transhepatic hiliary drainage（PTBD）comhined with transarterial infusion（TAI）in treatment of pancreatic head cancer with ohstructive Jaundice

LI Chang-yu1，2，WANG Xiao-lin1，2，GONG Gao-quan1，2，CHENG Jie-min1，2，LI Guo-ping1，2，LIU Ling-xiao1，2，SHI Hui-bin1，2，CHEN Yi1，2△
（1Department of Interventional Radiology，Zhongshan Hospital，Fudan University，Shanghai200032，China；2Shanghai Institute of Medical Imaging，Shanghai200032，China）

pancreatic cancer； obstructive jaundice； percutaneous transhepatic biliary drainage（PTBD）； transarterial infusion（TAI）

stent implantation whose mean stent patency time was 10.6 months.Totally 81 times of trans-arterial infusions were done withoutⅢ-Ⅳ adverse reactions，the proportion of clinical benefit response was 64.3%and mean overall survival was 7.07 months.ConclusionsPTBD combined with TAIis a safe and feasible therapy for locally advanced or metastaticpancreatic head cancer with obstructive jaundice.

2013-05-15；编辑：沈玲）

上海市级医院新兴前沿技术项目（SHDC12010120）

△Corresponding author E-mail：chen.yi@zs-hospital.sh.cn

R 735.9

B

10.3969/j.issn.1672-8467.2014.01.014

*This work was supported hy the Program of Advanced Technology of Hospitals in Shanghai Grant（SHDC12010120）.

【Ahstract】 OhJectiveTo evaluate the clinical value of percutaneous transhepatic biliary drainage（PTBD）combined with trans-arterial infusion（TAI）as the treatment for advanced or metastatic pancreatic head cancer with obstructive jaundice.MethodsTwenty-eight patients who had been diagnosed with pancreatic head cancer with obstructive jaundice were analyzed retrospectively.All the patients underwent transarterial infusion of gemcitabine after effective drainage by PTBD.Clinical outcomes including clinical benefit response（CBR），stent patency time，overall survival（OS），and complications were evaluated.ResultsIn 28 patients，total serum bilirubin was decreased from （168.9±64.1）μmol/L to（37.2±6.2）μmol/L after PTBD.Among them 15