短时程突触可塑性的简化模型

张雪娟, 丁少杰, 陈建春, 何国龙

(浙江师范大学 数理与信息工程学院,浙江 金华 321004)

0 引 言

神经系统由大量的神经元构成,神经元之间的信息传递主要由一种称为突触(synapse)的特化细胞连接完成.突触可塑性(synaptic plasticity)被认为是学习与记忆过程的神经基础[1],分为短时程突触可塑性(short-term synaptic plasticity)和长时程突触可塑性(long-term synaptic plasticity).其中,持续10 s以内的突触可塑性变化被认为是短时程的突触可塑性[2-3].在一些突触中,重复刺激突触前神经元,突触后的跨膜电位大小会出现明显的增加,这种现象被称为突触的短时程增强作用(short-term enhancement).如果这种增强作用发生在1 s以内,就称为突触的短时程易化作用(short-term facilitation)[3];如果伴随着突触前持续活动,突触后的跨膜电位大小逐渐减小,就称为短时程抑制作用(short-term depression)[3].易化与抑制的共同作用,对于保证神经系统信息传递的确定性起着不可替代的作用[4-5].

合适的神经元模型是构造神经动力学模型的基础.1952年,Hodgkin等[6]通过对枪乌贼的巨轴突的实验,得到了4维的Hodgkin-Huxely神经元模型(简称HH模型);1961年,FitzHugh[7]提出了它的2 维的简化版本;1962年,由Nagumo等[8]提出了等效电路.这个简化模型即为FitzHugh-Nagumo 模型(简称FN模型).事实上,早在1907年,Lapicque[9]就已经提出了一个 1 维的神经元模型,整合-发放模型(Integrate-and-fire模型,简称IF模型).不同类型的神经元模型在研究不同生物学现象时有着不同的应用.比如,HH神经元往往对单个神经元的反应有一个精确的刻画,但数值模拟过程中会增加算法的复杂度;IF神经元相对于真正的生物神经元过于简化,但仍可以反映出神经元的一些本质属性.

本文主要研究短时程的突触可塑性,利用一个3维的简化模型揭示大多数突触所具有的抑制和易化机制.本模型由单个突触组成,突触前的发放为一个Poisson脉冲电位串,而突触后的神经元为一个IF模型.利用相关数值模拟与定性分析的方法可以更清楚地认识到,在抑制或易化机制下不同的突触前发放频率(firing rate)对兴奋性突触后电位(excitatory postsynaptic potential,简称EPSP)的影响.

1 模 型

考虑如下的一个突触模型:突触前神经元的发放能够引发对突触后神经元的兴奋性输入,使得突触后神经元产生EPSP.突触前神经元在一定的外界刺激下出现发放,发放的过程可以近似为参数为λ的一个Poisson过程,形成一个Poisson脉冲电位串(Poisson spike train)[10-12].这意味着突触前的平均发放频率为λ,并在Poisson过程的各个起跳时间点处发放.记这些发放的时间点为τ1,τ2,….

突触递质的量子式释放是以囊泡为单位,并且每次释放的囊泡个数具有随机性[1,13].在此忽略这种随机性,也不考虑各个突触的变异性,设在t时刻突触前神经元为下一次释放而准备的囊泡数为n(t),囊泡释放的概率为u(t)(0≤u(t)≤1)[13-15].

当突触前神经元发放时,即在t=τi(i=1,2,…)时刻,n(t)发生一个跳跃[13-15],

n(τi+0)=n(τi)(1-u(τi)).(1)

说明当突触前神经元的发放引发u(τi)n(τi)个囊泡释放时,突触前还剩下n(τi)-u(τi)n(τi)个囊泡可供释放.而在τi

(2)

r(τi+0)=r(τi)(1-u(τi));(3)

当τi

(4)

另一方面,u(t)是由突触前末端的残余钙水平所决定的.残余钙水平越高,u(t)就越大.当t=τi时,突触前神经元的发放会导致细胞外的钙离子内流,从而u(t)发生跳跃[13-15],即

u(τi+0)=u(τi)+(1-u(τi))u0.(5)

式(5)中,u0代表u(t)的一个基准值.这样的一个跳跃实际上保证了u0≤u(t)≤1.当τi

(6)

类似地,时间常数τF与突触的易化(facilitation)有关.τF越大,u(t)恢复到基准值u0的速度就越慢,从而使每次释放的囊泡数就上升,继而引发易化现象.

突触后的神经元是一个IF模型,具有一个跨膜电位的阈值Vth和不应期τref.兴奋性突触后电位(记作V)具有如下变化:当V≥Vth时,神经元发放,并瞬间将V下降到静息电位Vr;而在神经元发放后的τref时间内,不论外界怎么刺激,V都保持Vr不变.在其他情况下,V的变化满足

(7)

式(7)中:R为神经元的漏通道电阻;时间参数τ是漏通道膜电阻与膜电容的乘积;q(τi)=qmaxu(τi)r(τi).这意味着:当t=τi时,突触后神经元接受一个兴奋性输入,使得V出现跳跃[13-15],

(8)

2 定性分析

接下来给出突触前发放为频率等于λ的周期发放的定性分析结果,并在下一节给出突触前的发放为参数等于λ的Poisson脉冲串和定性分析结果的比较结果.

(9)

(10)

而由式(3)和式(4)可以确定r(t)在τi与τi+1之间满足

(11)

(12)

若t在τi与τi+1之间突触后神经元不发放,则V满足

(13)

(14)

当突触前发放为频率等于λ的周期发放(即τi+1-τi=1/λ)时,在式(10)、式(13)和式(14)中分别令ui+1=ui=uss,ri+1=ri=rss,Vi+1=Vi=Vss,qi=qssqmaxussrss,可得系统在突触后神经元在受到突触前脉冲输入时的稳态解为：

(15)

(18)

进一步,t在τi与τi+1之间的V值为

(19)

(20)

(21)

3 结 果

下面从数值模拟的角度比较突触前发放为周期发放和随机发放的突触可塑性现象.取初始条件:V(0)=Vr,r(0)=1,u(0)=u0,并利用伪随机数生成一个Poisson过程在2 000 ms内的所有起跳时间点的序列{τi},用步长为0.05 ms的Euler法跟踪(τi,τi+1]时间内V,r,u,q的变化情况.数值模拟的相关参数来源于表1.

表1 数值模拟的相关参数[13-14]

首先来看突触前发放为频率等于λ的周期发放的情况,其中突触前第1个发放时刻固定为τ1=20 ms.图1(b)～图1(d)分别给出了λ=30 Hz时的突触前可供释放的囊泡比例r、突触前囊泡释放的概率u、突触后神经元V及各个发放时刻突触前对突触后的输入电量的变化情况.发现:当突触前神经元的发放频率较低时,突触后跨膜电位没有出现发放现象，但突触后的输入电量及跨膜电位均在突触前神经元的动作电位到达时刻出现跳跃,且经过1 000 ms后出现稳定的周期变化.

进一步给出当突触前发放为Poisson过程时的突触可塑性现象.为了突出比较,取Poisson过程的参数和周期发放的频率一样,即λ=30 Hz.图3为相应的数值结果.在上述给定的参数下,突触后神经元没有发放,但V值在突触前发放密集的地方经过若干个冲动后逐渐增大.同样,在突触前神经元发放密集的地方,r与u分别出现类似的下降(抑制)与上升(易化)现象,而突触后神经元的V值则出现随机的振荡现象,从单条轨道看不出V和突触后输入电量的稳定的周期变化现象.

(a)突触前的发放为一个频率等于λ的周期脉冲电位串,在Poisson过程的所有的跳跃起跳时间点处标注一个长度为1的线段; (b)突触前可供释放的囊泡比例r随时间的变化情况;(c)突触前囊泡释放的概率u随时间的变化情况; (d)V随时间的变化情况;(e)各个发放时刻突触前对突触后的输入电量

的变化情况;(b)qss的变化情况光滑曲线代表定性分析的结果;实心圆点连接的折线代表数值模拟的结果

(a)突触前的发放为一个参数等于λ的Poisson脉冲电位串,在 Poisson过程的起跳时刻处标注一个长度为1的线段; (b)突触前可供释放的囊泡比例r随时间的变化情况;(c)突触前囊泡释放的概率u随时间的变化情况; (d)V随时间的变化情况;(e)各个发放时刻突触前对突触后的输入电量

的稳态解的变化情况;(b)输入电量的稳态解的变化情况光滑曲线代表定性分析的结果;圆圈连接的折线代表数值模拟的结果

每列子图的上图对应于频率为λ的周期输入的情形,下图对应于参数为λ的Poisson输入的情形;初始发放时刻固定在20 ms;等高线图表示突触后神经元的发放频率在不同的τD和τF的分布情况

最后研究周期输入与随机输入对突触后神经元发放的影响.为了便于比较,取λ分别为10 Hz,50 Hz和100 Hz,在(τD,τF)处于[10,160]×[10,1 000]的区域里(单位:ms),统计突触后神经元的发放频率.对Poisson输入的情形,对每组给定的参数λ,τD和τF均进行100次独立试验,得到突触后神经元的平均发放频率(如图5所示).图5的上下两图分别是突触前发放为周期和Poisson的情形.横向比较图5(a)、图5(b)及图5(c)可以看出，增加λ可以促进突触后神经元的发放,且相应地增加了突触后发放的参数(τD,τF)的区域.在图5的每个子图中,对固定的τF,若τD变得足够大,则突触后神经元几乎不发放;当τD较小时,随着τF的增大,突触后神经元的发放频率也逐渐增加.另一方面,纵向比较图5的每个列图发现，当突触前发放为Poisson过程时,突触后发放的区域比突触前为周期发放时的区域大.

4 讨论及结果

突触的短时程可塑性与人和动物的短时记忆密切相关,而抑制和易化则是短时程突触可塑性实现的2种机制在不同类型的突触中各有轻重.例如,大脑的前额皮质层具有显著的易化作用,而感官区域主要以抑制为主.本文给出了具有抑制和易化的突触可塑性的一类简单模型,通过引进突触变量r,u分别体现突触前准备释放的囊泡比例和囊泡释放的概率,并用q(τi)∝u(τi)·r(τi)体现突触前第i次发放时突触传递的效率,较好地反映了短时程记忆的一些特点[16].

定性分析和数值结果均指出:当τD>τF时,短时程的突触可塑性以抑制占主导作用;当τF>τD时,易化占主导作用[16-17].数值模拟结果进一步给出了这2个时间常数在抑制和易化机制中的作用:当τD足够大时,不论τF怎样变化,突触后几乎不发放;另一方面,对固定的τD,突触后的发放频率随着τF的增大而增加.可见,τD能够抑制V的增加,体现了短时程突触可塑性的抑制作用；而τF能够促进V的增加,体现了短时程突触可塑性的易化作用.

本研究结果表明λ的增大能够促进兴奋性突触后电位的发放,但并非刺激的频率越高,突触的效能就越大.事实上,存在一个最合适的频率,当输入不超过这个频率时,突触效能随着刺激频率的增大而上升,而当输入超过这个频率时,突触效能则随着刺激频率的增加而下降.突触效能是描述短时程记忆的重要指标.突触效能越大则表明记忆能够更加稳定地编码.此现象体现了短时记忆能够编码的信息的容量是有限的:如果输入的项目过多(突触前的刺激频率过大),短时记忆的编码效率就会下降.

笔者还进一步研究了周期输入和随机输入对突触后神经元发放的影响.数值结果表明:Poisson输入能使突触后神经元发放的(τD,τF)参数区域比周期区域的要大.这是因为当突触前的发放为Poisson脉冲串时,突触前神经元的发放不是等间距的,往往存在一段区域，其发放的峰峰间隔特别密集(小于1/λ),这时V的上升也就特别迅速.

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