建模和模拟技术在用药依从性研究中的应用

焦 正，丁俊杰，赵晨妍

(1.复旦大学附属华山医院药剂科，上海 200040；2.复旦大学附属儿科医院《中国循证儿科杂志》编辑部，上海 201102)

2000多年前，希波克拉底就已认识到病人的用药依从性是治疗成败的关键因素之一。用药依从性是指病人对药物治疗方案的执行程度。良好的用药依从性是合理用药的一个重要方面，可增强药物疗效，促进疾病转归。尤其在治疗方案有效的情况下，病人的用药依从性就成为疗效的决定性因素。长期以来，医务工作者为提高病人的用药依从性做了坚持不懈的努力，但用药依从性不佳一直是困扰临床的难题。WHO的报告指出，全球范围内药物治疗的平均用药依从率仅约50%。在慢性疾病的药物治疗中，用药依从性不佳的问题尤为突出。用药依从性差不但会加重病人病情，增加疾病的风险，还会增加额外的医疗费用。在美国，因药物治疗相关问题入院的病人中，33%～69%是由用药依从性不佳所致[1]。

用药依从性问题涉及的领域广泛，研究用药依从性的方法和手段有很多。其中，建模与模拟技术(modeling and simulation，MS)是一种非常重要的工具。本文论述的建模特指建立群体药动学、药效学和疾病进展的数学模型；模拟则指通过已建立的上述数学模型进行仿真和预测。MS可定量描述和表征药物的剂量、体内浓度及疗效三者间的数学关系，考察相关的影响因素，并对药物治疗效果进行预测，从而更科学、合理地使用药物[2]。该技术在新药研发中已有广泛的应用，可大幅减少新药研发的成本和费用，成为各国药政部门积极倡导、制药企业广泛采用的重要技术手段[2,3]。但MS在药物治疗领域，尤其是在用药依从性方面的应用尚无系统论述。本文结合临床实践，对MS在药物治疗方案的制定、用药依从性和疗效的关系、用药依从性的判断，以及用药依从性不佳时的补救给药方案等方面的应用进行综述。

1 用药依从性和疗效的关系

提高用药依从性的方法有很多，其中最常用的方法是简化用药方案。研究表明，减少用药频次可提高用药依从性[4]。因此为了提高用药依从性，在选择治疗方案和药物剂型时，常选择给药频次少的方案。然而，在某些特殊情况下，选择给药频次少的治疗方案，未必使疗效得以改善，反而可能使疗效降低。

一项关于抗HIV药物洛匹那韦/利托那韦的研究表明，尽管qd和bid给药方案均可达到相同的治疗效果，且qd给药方案的用药依从性显著优于bid，但发生晚服或漏服药物时，两种给药方案对体内药物浓度的影响是不同的[5]。该项研究应用MS证明，漏服1次药物对qd方案的影响明显更大，qd方案漏服一次相当于bid方案连续漏服2～3次药物。因此，当病人对治疗方案不能良好依从时，bid比qd更能维持理想的治疗药物浓度，具有更好的抗HIV疗效。此外，Ahmad等[6]用蒙特卡洛法(Monte Carlo)模拟抗癫药物丙戊酸钠的缓释制剂，qd，和肠溶延迟释放制剂，bid，在延迟或漏服药物的不同场景下血药浓度的变化，并考察其在有效治疗浓度窗内的持续时间。结果表明，若要使病人体内的丙戊酸钠药物浓度更好地维持在治疗浓度范围内，有效控制癫发作，宜选用肠溶延迟释放制剂bid给药方案。上述研究表明了用药依从性和疗效间的复杂关系，用药依从性的改善未必一定带来疗效的提高。选择不同给药频次或制剂时，需综合考虑用药不依从带来的后果，从而选择更有利的药物治疗方案。

2 用药依从性的判断

当怀疑病人用药依从性不佳时，常可通过测定体内药物浓度来帮助判断。当体内药物浓度非常低时，可以比较容易地判定病人用药依从性差。但在其他情况下，仅根据体内药物浓度测定结果判断用药依从性仍是一个难题。MS提供了一个有效的工具，可获得体内药物浓度与用药依从性的关系，通过计算各类不依从事件的发生概率，为用药依从性的判断提供科学依据。

Barrière等[7]利用贝叶斯法，以抗肿瘤药物伊马替尼为模型药物，考察了血药浓度与用药依从性之间的定量关系。他们根据已报道的伊马替尼群体药动学模型，考虑影响其药动学变异的因素，模拟不同用药依从性场景下的血药浓度-时间变化曲线。该项研究假设各用药依从性场景为等概率事件(先验概率)，各用药依从性场景下的血药浓度分布为条件概率，运用贝叶斯法建立了血药浓度相对应的服药事件的发生概率(后验概率)，从而判断病人是否漏服1次或数次药物，对病人近期的用药依从性进行评价。

典型案例：林某，男，20岁，体重64 kg，在校大学生，诊断为癫(复杂部分发作继发全面发作)，服药时间为早晨7:00、下午14:00和晚上22:00，服药剂量分别为：卡马西平片早晨和下午各0.1 g、晚上0.2 g；丙戊酸钠缓释片早晨和晚上各0.5 g；氯硝西泮片晚上1.5 mg。病人的癫发作未得到控制，就诊前的1个月内间歇发作>10次。医师怀疑该病人用药依从性不佳，多次测定卡马西平的谷浓度值均<2 μg/ml。临床药师应用蒙特卡洛法模拟该治疗方案给药后血药浓度的分布(见图1)，经计算，如遵从医嘱服药，血药浓度应为4～6 μg/ml，而<2 μg/ml的概率<0.5%。因此判断该病人的用药依从性不佳。经详细询问后，该病人承认服药不规律。之后，重新调整用药方案，并对其进行用药教育和指导，病人的癫发作最终得以控制。

图1 应用蒙特卡洛法模拟血药浓度的频率分布图

3 用药依从性不佳时的补救

在慢性疾病的长期药物治疗过程中，病人不可避免地会因为各种原因未按既定方案服药。晚服或漏服药物时如何补救，这是病人非常关注的问题。但往往由于没有可参考的剂量补救指导方案，病人只能按个人主观意愿服药。这种随意用药更易导致疗效不佳或严重不良反应的发生。应用MS可对用药依从性不佳的影响进行定量评估，并推算最佳的补救治疗方案。

表1 癫患儿延迟或漏服丙戊酸钠时的补救给药方案

Table 1 Dose replacement recommendations for delayedor missed valproic acid in pediatric patients with epilepsy

表1 癫患儿延迟或漏服丙戊酸钠时的补救给药方案

用药依从性不佳场景补救给药方案120～300mg糖浆剂，q12h 延迟服药0～4h立即给予单次剂量 延迟服药4～8h立即给予2/3单次剂量 延迟服药8～12h立即给予1/2单次剂量 漏服1次在下个计划给药时间给予1．5倍单次剂量 漏服2次在下个计划给药时间给予2倍单次剂量500mg缓释片，qd 延迟服药0～8h立即给予500mg 延迟服药8～24h立即给予250mg 漏服1次在下个计划给药时间给予750mg500mg缓释片，q12h 延迟服药0～4h立即给予500mg 延迟服药4～12h立即给予250mg 漏服1次在下个计划给药时间给予750mg 漏服2次在下个计划给药时间给予1000mg

4 总 结

现有研究仅考察了常见用药方案和个体的用药依从性问题，未涵盖所有情况和特殊个体。实际应用时，需结合用药情况进行调整和计算。另外，可结合病人的治疗药物监测结果和临床表现，通过贝叶斯反馈，按上述模型计算个体参数，从而获得个体的用药依从性情况和用药依从性不佳时的补救剂量。由于用药依从性问题研究的特殊性，伦理上不能有意使病人延误或漏服药物，以避免对病人造成伤害，故难以开展前瞻性的临床研究。并且由于难以准确收集病人的用药依从性相关资料，开展回顾性分析亦有困难。MS可根据已知的药物剂量、体内药物浓度以及药物效应的定量关系，模拟各类用药不依从场景，考察其对药物疗效的影响，合理地制定补救给药方案，最大程度地弥补由于晚服或漏服药物带来的危害。因此，MS在用药依从性的研究和应用中必将发挥其特有的作用和价值。

【参考文献】

[1]National Council on Patient Information and Education.Enhancing prescription medicine adherence:a national action plan[EB/OL].(2007-08)[2014-06-15].http://www.talkaboutrx.org/documents/enhancing_prescription_medicine_adherence.pdf.

[2]Staab A,Rook E,Maliepaard M,etal.Modeling and simulation in clinical pharmacology and dose finding[J].CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol,2013,2:e29.

[3]Peck C C.Quantitative clinical pharmacology is transforming drug regulation[J].J Pharmacokinet Pharmacodyn,2010,37(6): 617-628.

[4]Coleman C I,Limone B,Sobieraj D M,etal.Dosing frequency and medication adherence in chronic disease[J].J Manag Care Pharm,2012,18(7): 527-539.

[5]Comté L,Vrijens B,Tousset E,etal.Estimation of the comparative therapeutic superiority ofqdandbiddosing regimens,based on integrated analysis of dosing history data and pharmacokinetics[J].J Pharmacokinet Pharmacodyn,2007,34(4): 549-558.

[6]Ahmad A M,Boudinot F D,Barr W H,etal.The use of Monte Carlo simulations to study the effect of poor compliance on the steady state concentrations of valproic acid following administration of enteric-coated and extended release divalproex sodium formulations[J].Biopharm Drug Dispos,2005,26(9): 417-425.

[7]Barrière O,Li J,Nekka F.A Bayesian approach for the estimation of patient compliance based on the last sampling information[J].J Pharmacokinet Pharmacodyn,2011,38(3): 333-351.

[8]应寅清,林玮玮,焦 正,等.抗癫药物丙戊酸和卡马西平个体化给药软件的研制[J].中国药学杂志,2014,49(2):163-166.

Ying YinQing,Lin WeiWei,Jiao Zheng,etal.Development of software for individualized dosage regimen of valproic acid and carbamazepine[J].Chin Pharm J,2014,49(2):163-166.In Chinese with English abstract.

[9]Ding JunJie,Zhang YunJian,Jiao Zheng,etal.The effect of poor compliance on the pharmacokinetics of carbamazepine and its epoxide metabolite using Monte Carlo simulation[J].Acta Pharmacol Sin,2012,33(11):1431-1440.

Ding JunJie.Population pharmacokinetics and individualized therapy of epileptic children with valporic acid[D].Shanghai:Fudan University,2013.In Chinese.