胰腺腺泡细胞癌的病理特点及治疗方法临床分析

欧阳柳 刘安安 郝骏 宋彬 周旭宇 刘瑞 周颖奇 胡先贵 邵成浩 金钢

胰腺腺泡细胞癌(pancreatic acinar cell carcinoma，PACC)是发生于胰腺的一种少见恶性肿瘤，约占胰腺外分泌肿瘤的1%[1-3]。由于发病率不高，对此病的大宗临床研究较少，所以目前对PACC的临床病理特点及治疗方法尚不完全明确。本研究回顾性分析上海长海医院胰腺外科2005年11月至2014年3月期间17例经病理证实的PACC病例资料，并结合国内外文献，分析其临床病理特点、治疗方法、预后，以期能提高对此疾病的诊断水平和治疗效果。

资料与方法

一、临床资料

本研究共纳入17例PACC患者，均经病理证实。其中男性10例(58.8%)，女性7例(41.2%)。患者年龄37～77岁，平均59岁，其中男性年龄37～70岁，平均53岁，女性年龄58～77岁，平均68岁。除1例男性体重指数(body mass index，BMI)不详外，其余16例BMI为18～34 kg/m2，平均23 kg/m2，其中男性为18～23 kg/m2，平均21 kg/m2，女性为18～34 kg/m2，平均25 kg/m2；体重超重(25 kg/m2≤BMI<30 kg/m2)2例(11.8%)，肥胖(BMI≥30 kg/m2)1例(5.9%)，且均为女性。

二、方法

记录患者的症状和体征，实验室及影像学检查资料，手术方式，手术切除的肿瘤标本病理检查结果，肿瘤细胞的药物敏感性试验，术前、术后的辅助治疗，治疗效果及随访结果。

结 果

一、患者的一般情况及实验室、影像学检查结果

17例患者中11例(64.7%)主诉腹痛或腹胀，3例(17.6%)主诉皮肤及巩膜黄染，3例(17.6%)为体检发现(胰体尾2例、胰头1例)。病程6 d～2年，其中7例患者病程在3个月以上。6例患者发病以来体重下降4～10 kg。7例伴有血糖升高。2例有胰腺炎发作病史。

3例胰头PACC患者体检可见皮肤及巩膜黄染，2例胰体尾PACC患者可扪及质韧包块伴压痛、边界不清、活动度差，1例胰头PACC及1例胰体尾PACC患者体检可见腹部稍膨隆，其余患者体检未见明显阳性体征。

术前总胆红素7.7～294.1 μmol/L，平均38.7 μmol/L；直接胆红素2.5～222.1 μmol/L，平均25.8 μmol/L；血白蛋白31～48 g/L，平均40 g/L；凝血酶原时间(PT) 11.3～14.2 s，平均13 s；国际标准化比值(INR)0.9～1.1，平均1.0；血糖4.9～12.9 mmol/L，平均7.8 mmol/L，7例(41.2%)高于正常值；CA19-9 3.28～285.1 U/L，平均54.4 U/L，4例(23.5%)超过正常值；CEA 1.41～8.73 μg/L，平均3.13 μg/L，1例(5.9%)超过正常值；AFP仅1例(6.7%)升高，为566.88 μg/L，其余患者均在正常范围。

12例患者术前行B超检查，多为实性或囊实性低回声占位，内部回声欠均匀，伴或不伴胆管和(或)胰管的扩张。所有患者术前均行CT和(或)MR、MRCP检查，多为边界较清的乏血供肿块(图1)，伴或不伴有胆管或胰管的扩张，其中1例患者增强CT检查可见门静脉癌栓。

二、手术方式及术后并发症

17例患者中行胰十二指肠切除术(PD)2例，保留幽门的胰十二指肠切除术(PPPD)3例，PPPD+门静脉取栓、重建1例，胰体尾脾切除术4例，胰体尾脾+胆囊切除术2例，胰体尾脾+全胃+左肾上腺切除术1例，胰体尾脾+部分横结肠切除术1例，胰体尾+胆囊切除术1例，胰腺节段切除+胰肠吻合术2例。手术时间80～300 min，平均162 min。术中出血量150～2 000 ml，平均585 ml。术中输血量0～3 200 ml，平均738 ml。

图1 PACC影像学表现 1a.CT见胰体尾部囊性肿块，界清，边缘强化，包膜可能，中央乏血供；1b.CT见胰头部实性肿块，胰管扩张，门静脉癌栓；1c.MR见胰头部实性肿块，界清，乏血供，肝内胆管未见扩张；1d.MRCP见胆管扩张，胰管未见扩张

术后并发A级胰瘘4例，B级胰瘘(伴腹腔感染)2例，其中1例伴有短暂的低血压、感染性休克，意识模糊；胆肠吻合口狭窄伴有腹腔、胸腔感染及败血症1例，行二次手术；阵发性窦性心动过速1例；消化道瘘伴贫血1例；其余8例未发生任何并发症。

三、PACC的病理特征

肿块位于胰头6例(35.3%)、胰颈2例(11.8%)、胰体尾9例(52.9%)。肿块长径为1.5～7.3 cm，平均3.7 cm。实性肿块13例(76.5%，图2a)，伴有囊性变4例(23.5%，图2b)。17例中有3例(17.6%)伴有淋巴转移，其中2例为胰周淋巴结转移，1例伴有胰周、腹主动脉旁及肠系膜根部淋巴结转移，并伴有门静脉癌栓。2例(11.8%)有神经浸润。2例(11.8%)伴有胰管扩张。6例胰头PACC患者中3例伴有胆管受侵，其中2例合并有十二指肠受侵。还有1例胰头PACC患者仅累及十二指肠而无胆管受侵。免疫组化检查α1-抗胰凝乳蛋白酶(α1-ACT)和极低分子量细胞角蛋白(CAM5.2)各16例，均为阳性。

四、肿瘤细胞药物敏感性试验

3例采用MTT酶标仪法行药物敏感性试验，以抑制率>70%为高度敏感。3例患者的抑制率均>70%的有紫杉醇和5-氟脲嘧啶(5-FU)；平均抑制率>70%的有紫杉醇(89%)、盐酸米托蒽醌(86%)、5-氟脲嘧啶(82%)、威猛(82%)、羟基喜树碱(80%)、亚叶酸钙(75%)、丝裂霉素(75%)。

图2 PACC的大体标本

五、辅助治疗

1例术前行短路手术，并行介入治疗1次、健择化疗5次。1例术后第17个月因上腹增强CT检查考虑肝转移予内镜超声引导下125I粒子植入，第19个月予以泰欣生(尼妥珠单抗注射液)静脉滴注，同时予以吉西他滨静脉滴注化疗，第21及23个月分别行内镜超声下肝转移瘤无水乙醇注入及神经节阻滞术。1例行全身化疗(具体药物不详)及腹腔镜肝脏转移灶切除术。1例出现多发肝转移，行5次经导管动脉栓塞化疗(TACE)，后因腹膜后近肝左外叶出现3.7 cm×3.2 cm肿块而行B超引导下腹膜后肿块125I粒子植入术，再行全身化疗多次(艾恒加吉西他滨及吉西他滨加奥沙利铂)。1例因肝内转移行介入治疗一次。

六、术后住院天数及随访

术后住院7～67 d，平均17 d。出院后3例失访，14例有随访记录。1例出现腹壁切口疝(约1.2 cm)、1例出现糖尿病、1例术后间断性低热、1例出现轻微腹泻及消瘦，其余10例术后恢复良好。出院后2例(14.3%)分别在术后第10和第17个月复发；5例(35.7%)于术后3～19个月(平均7.4月)出现肝脏转移伴或不伴腹膜后淋巴结、腰椎转移。3例死亡，术后生存时间分别为19、43、49个月，平均生存37个月。1例死于上消化道出血， 2例死于肿瘤晚期恶液质。其余11例手术至随访截止日(2014年5月31日)生存2～85个月，平均已生存31.5个月。

讨 论

PACC多为中老年男性，儿童少见[1-3]。本组男性10例、女性7例。发病年龄平均59岁，其中男性53岁，女性68岁。

患者可无任何临床症状，也可表现为腹痛、腹胀及黄疸等[3-4]。少数病例可出现脂酶过分泌综合征[3,5]，包括皮下脂肪坏死、多发性关节疼痛及外周血嗜酸粒细胞增多。此综合征也可以随肿瘤的复发而出现，手术切除可以使血清脂酶降至正常水平，相应临床症状也随之缓解。本组患者以主诉腹痛或腹胀为主，少数出现黄疸或体检发现。

肿瘤标志物AFP升高在PACC中少见[6]。Eriguchi等[7]回顾2000年之前日本的相关文献，仅11例PACC患者AFP升高，其中7例(63.6%)伴有肝转移，提示伴有AFP升高的PACC多高度恶性。本组病例中1例伴AFP升高，术中见肿瘤组织呈浸润性生长，侵犯十二指肠、胆总管、胰周脂肪组织，侵犯神经，血管内见癌栓，胰周淋巴结转移。

影像学检查见肿块呈实性或囊实性。实性肿瘤在CT平扫时呈等密度或低密度，内部或边缘偶可见沙粒样钙化；增强动脉期及门静脉期肿块渐进性强化，低于周围正常胰腺，多数肿瘤有完整或不完整的包膜，呈细线样强化[8]。囊实性肿瘤中央囊性变部分为大片低密度，囊性区域无强化，周边实性成分强化，强化亦低于周围正常胰腺组织。多无浸润邻近器官及包绕的血管[9-10]。少数患者可伴有胆管和(或)胰管阻塞。本组患者的肿块平均直径3.7 cm，2例伴有胰管扩张、3例伴有胆管受侵。

PACC通常体积较大，多呈实性，质软，表面光滑，似有包膜，部分肿瘤与周围组织边界清楚，切面呈灰白、灰黄色，有时候可见大量的暗红色坏死、出血和囊性变区域，囊性变肿块内壁多不光滑；镜下见肿瘤细胞丰富，大小较一致，呈立方形或柱状，多排列成实性条索状或巢状，有时可形成小梁状，缺少纤维间质。肿瘤细胞显著的一个特点是单个核仁。胰蛋白酶、脂肪酶和胰凝乳蛋白酶的免疫组化染色对明确诊断的敏感性和特异性较高，95%的PACC表达一种或多种上述酶[4]。

局灶性PACC的治疗以手术切除为主，能明显改善预后[2]。术后并发症以胰瘘多见，少数出现肠吻合口狭窄，病死率低。目前对转移及复发PACC的治疗尚存在争议，包括化疗、放化疗及再次手术切除等[11-14]。PACC的化疗主要选择5-FU、吉西他滨等。本组3例药物敏感性实验结果显示，抑制率均>70%的有紫杉醇和5-FU。Nishimizu等[12]报道1例PACC伴肝巨大转移灶患者，经吉西他滨和S-1联合治疗获得成功。术前的放化疗对边界可切除的PACC可能有益，因为术前放化疗可能使肿瘤降期[14]，为手术切除提供可能。Suzuki等[14]报道1例PACC术后肝转移经再次手术治疗获得长期生存的病例。

PACC总体预后较差，但优于胰腺导管腺癌[1-4,15-18]。Wisnoski等[2]报道的672例PACC患者5年生存率为42.8%，中位生存期47个月，本组3例死亡患者术后平均生存37个月。多数患者术后出现复发和(或)转移。 Holen等[16]报道术后复发率为72%，Seth等[17]报道术后复发率为75%。切缘阴性患者可获得长期生存[18]。

参 考 文 献

[1] Ordonez NG. Pancreatic acinar cell carcinoma[J]. Adv Anat Pathol,2001,8(3):144-159.

[2] Wisnoski NC, Townsend CM Jr, Nealon WH, et al.672 patients with acinar cell carcinoma of the pancreas: a population-based comparison to pancreatic adenocarcinoma[J]. Surgery,2008,144(2):141-148.

[3] Matos JM, Schmidt CM, Turrini O, et al.Pancreatic acinar cell carcinoma: a Multi-institutional study[J]. J Gastrointest Surg,2009,13(8):1495-1502.

[4] Odze RD, Goldblum JR. Surgical Pathology of the GI Tract, Liver, Biliary Tract, and Pancreas,2nd ed[M]. Philadelphia:Saunders,Elsevier,2009:937-938.

[5] Robertson JC, Eeles GH. Syndrome associated with pancreatic acinar cell carcinoma[J].Br Med J,1970,2(5711):708-709.

[6] Ishizaki A, Koito K, Namieno T, et al. Acinar cell carcinoma of the pancreas: a rare case of an alpha-fetoprotein-producing cystic tumor[J]. Eur J Radiol,1995,21(1): 58-60.

[7] Eriguchi N,Aoyagi S,Hara M, et al. large acinar cell carcinoma of the pancreas in a patient with elevated serum AFP level[J].J Hepatobiliary Pancreat Surg, 2000, 7(2): 222-225.

[8] Tatli S,Mortele KJ,Levy AD,et al. CT and MRI features of pure acinar cell carcinoma of the pancreas in adults[J].Am J Roentgenol, 2005,184(2):511-519.

[9] 王金花,谭婉嫦,刘立志,等.胰腺腺泡细胞癌CT、MRI诊断[J].中国CT和MRI杂志,2013,11(1):65-67.

[10] 马小龙,蒋慧,汪建华,等.胰腺腺泡细胞癌的CT特征分析[J].中华放射学杂志, 2012,46(8):693-696.

[11] Hashimoto M, Miki K, Kokudo N, et al. A long-term survivor of metastatic acinar cell carcinoma[J].Pancreas,2007,34(2):271-272.

[12] Nishimizu T, Minemura M, Kajiura S, et al.A case of pancreatic acinar cell carcinoma with a giant liver metastasis successfully treated with combination of gemcitabine and peroral S-1 (in Japanese)[J]. Gan To Kagaku Ryoho, 2011, 38 (2):309-312.

[13] Kittaka H,Takahashi H,Ohigashi H, et al.Multimodal treatment of epatic metastasis in the form of a bile duct tumor thrombus from pancreatic acinar cell carcinoma: case report of successful resection after chemoradiation therapy[J]. Case Rep Gastroenterol,2012,6(2): 518-522.

[14] Suzuki A, Sakaguchi T, Morita Y, et al.Long-term survival after a repetitive surgical approach in a Patient with acinar cell carcinoma of the pancreas and recurrent liver metastases: report of a case[J]. Surg Today,2010,40(7):679-683.

[15] Wolfgang CL, Herman JM, Laheru DA, et al. Recent progress in pancreatic cancer[J]. CA Cancer J Clin,2013,63(5):318-348.

[16] Holen KD, Klimstra DS, Hummer A,et al. Clinical characteristics and outcomes from an institutional series of acinar cell carcinoma of the pancreas and related tumours[J]. J Clin Oncol, 2002,20(24):4673-4678.

[17] Seth AK, Argani P, Campbell KA,et al.Acinar cell carcinoma of the pancreas: an institutional series of resected patients and review of the current literature[J]. J Gastrointestinal Surg,2008,12(6):1061-1067.

[18] Schmidt CM, Matos JM, Bentrem DJ,et al.Acinar cell carcinoma of the pancreas in the United States: prognostic factors and comparison to ductal adenocarcinoma[J]. J Gastrointest Surg,2008,12(12):2078-2086.