糖尿病患者动态血糖监测低血糖及危险因素评估

楼娟亚，陆珣靓，张 哲

（浙江大学医学院附属第一医院，浙江杭州 310003）

低血糖是糖尿病治疗中常见的副作用，也是干扰血糖达标的重要障碍。Wright等［1］研究中使用胰岛素治疗的血糖控制良好的糖尿病患者中低血糖的发生率高达70%～80%，而无感知低血糖在低血糖中比例超过50%。低血糖的发生对糖尿病患者产生严重危害，甚至使控制血糖带来的益处消失殆尽［2］。常规的血糖检测方法对低血糖的感知能力较差，容易漏诊低血糖情况。动态血糖监测系统（continuous glucose monitoring system，CGMS）自应用以来以其可提供全面的血糖监测信息的显著优势发挥越来越大的作用，更是目前发现无症状性低血糖的首选手段，但如果所有糖尿病患者均使用CGMS，又过于劳民伤财。因此，摸索和总结易发生低血糖患者的危险因素有助于筛选动态血糖监测的适宜人群，有的放矢地进行动态血糖监测，以预防并减少低血糖发生，促进糖尿病患者血糖的安全达标。现将CGMS监测低血糖及危险因素评估报告如下。

1 对象与方法

1.1 对象 纳入标准：在本院内分泌科住院的1型糖尿病或胰岛功能较差的2型糖尿病患者（最高C肽水平＜2.5ng／ml）；排除合并其他引起低血糖的疾病，如胰岛细胞瘤、肾上腺皮质功能不全、甲状腺功能减退、自身免疫性低血糖、肿瘤、严重肝病与肾病、长期不能进食、恶病质状态等；患者知情同意，自愿参加实验。2011年1月至2012年12月，符合纳入标准的患者41 例，男23例，女18 例；年龄17～85岁；1 型糖尿病患者16例，2型糖尿病患者25例；病程1月～43年。

1.2 血糖监测方法

1.2.1 CGMS监测毛细血管血糖 使用动态血糖仪，探头置入脐旁3～5cm 处皮下，监测频率为每5min生成1个血糖数据，全天共288次血糖监测数据，监测从实验第1天7∶00（空腹）开始至第4天7∶00（空腹）结束，共获取864次血糖值。

1.2.2 指测毛细血管血糖 在进行CGMS监测的72h内，每天监测7∶00（空腹）、三餐后2h、22∶00、2∶00的毛细血管血糖，同时观察和询问患者有无心悸、手抖、出冷汗、乏力、饥饿感等不适。

1.3 收集临床资料 CGMS监测开始之前测量患者的身高、体重、血压，采集糖尿病病程、HbA1c、慢性并发症资料。

1.4 评价指标与方法

1.4.1 评价指标 低血糖标准：在糖尿病患者中，血糖低于3.9 mmol／L 即为低血糖，不管有无低血糖症状，其中患者在血糖低于3.9mmol／L 时若无心悸、出汗、手抖、饥饿等不适，称之为无症状低血糖或未被察觉的低血糖。指测毛细血管最低血糖值是指72h内所有指测血糖中的最低值。临床上HbA1c≤7%提示血糖控制尚可，HbA1c＞7%提示血糖控制不佳。肥胖指数：按照中国肥胖指南，BMI＜18.5为消瘦，18.5～24.0为正常，＞24.0为超重或肥胖。

1.4.2 数据分析方法 由不知患者病情的动态血糖仪分析员在监测72h后用计算机软件进行数据分析。将全天时间按住院患者就餐作息时间分为8 个时段：凌晨（2∶00～7∶00）、早餐后（＞7∶00～9∶00）、中餐前（＞9∶00～11∶00）、中餐后（＞11∶00～13∶00）、晚餐前（＞13∶00～17∶00）、晚餐后（＞17∶00～19∶00）、睡前（＞19∶00～21∶00）、夜间（＞21∶00～2∶00），分析每天这8个时段内发生低血糖例数。分析低血糖发生的次数及持续时间，总结低血糖发生特点及其与患者性别、年龄、糖尿病分型、病程、有无合并慢性并发症、BMI、HbA1c、指测最高血糖、指测最低血糖等临床特征的相关性。

1.4.3 相关因素赋值 见表1。

1.5 统计学方法 采用SPSS 17.0统计软件进行分析处理。分类资料采用卡方检验，用Logistic回归分析低血糖的可能预测指数，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 72h内低血糖发生情况 41例患者72h内常规每天6次指测毛细血管血糖，发现低血糖患者共13例（17例次），持续时间1～15min，其中无症状低血糖8例（12例次）、有症状低血糖5例（5例次）；CGMS监测毛细血管血糖发现低血糖29 例（43例次），持续时间20min～3.25h，平均1.7h，其中无症状低血糖22例（31例次），占75.9%，有症状低血糖7例（12例次），占24.1%。CGMS监测毛细血管血糖中低血糖发生率，见表1。

2.2 HbA1c监测情况 41 例患者HbA1c检测为4.8%～14.3%，平均（8.6±0.3）%，不 同HbA1c检测结果低血糖发生情况见表1。

2.3 糖尿病患者CGMS监测发现低血糖的单因素分析 见表1。

表1 41例糖尿病患者CGMS监测发现低血糖单因素分析

表1（续）

2.4 糖尿病患者CGMS监测发现的低血糖与各危险因素的Logistic 回归分析 以糖尿病患者CGMS监测发现的低血糖为因变量，将表1 中所有项目为自变量，进行Logistic回归分析，结果显示性别、年龄、时段、BMI、HbA1c水平和指测最低血糖值是CGMS 监测可见低血糖反应的危险因素，见表2。

表2 41例糖尿病患者CGMS监测发现的低血糖与各危险因素的Logistic回归分析

2.5 预测指数的分析 表2显示，低血糖的发生与时段关系最大，最易发生低血糖的时间是后半夜，因此易被每天常规6次指测血糖漏过，＞55岁的患者有更高的低血糖风险，男性患者比女性患者更易发生低血糖，但均为不可变因素；体重偏瘦者比体重偏胖者更易发生低血糖，HbA1c水平高，即血糖控制不佳者更易发生低血糖。因此，拟采用上述临床上易获取的三个高危因素指标：HbA1c、BMI和指测最低血糖值，计算HbA1c／（BMI·指测最低血糖值），作为发生低血糖的预测指数。将41 例患者的原始数据代入HbA1c／（BMI·指测最低血糖值），当该低血糖预测指数≥0.04时，78%的患者动态血糖监测可见低血糖反应，尤其男性患者；当该低血糖预测指数＜0.04时，未见低血糖患者。

3 讨 论

3.1 糖尿病患者发生低血糖的现况 糖尿病患者长期低血糖可以导致不可逆性神经损伤，诱发心脑血管意外事件，特别是无症状低血糖，因不易发现而被忽略，易导致恶性事件发生。已往的许多研究包括UKPDS研究均发现即使在血糖控制良好的糖尿病人群中仍有很高的低血糖发生率，而其中无症状低血糖所占比例甚至过半［3］。也有研究指出频繁的指测血糖仍使大部分患者低血糖情况漏诊［4］。本研究观察到41例患者中，相同监测期内，指测毛细血管血糖发现低血糖13例，而使用CGMS 监测却发现29 例，持续时间最高达3.25h，平均1.7h，且其中无症状低血糖占绝大部分比例（75.9%）；低血糖的发生时段多集中于凌晨、中餐前、睡前，该结果与其他类似研究相一致［5］，同时由于后半夜是低血糖频发时间段，但这个时间段常规指测血糖监测最难覆盖，因此，低血糖的漏诊为糖尿病的治疗与护理中常见现象，故发现并预防这部分低血糖事件应是糖尿病治疗与护理的另一重点。

3.2 糖尿病患者CGMS监测发现的低血糖危险因素分析 本研究旨在寻找简单有效的低血糖风险因素指标，再根据此低血糖风险因素来筛选适合行CGMS监测的患者，可使动态血糖监测有的放矢，给患者带来更多获益。研究结果显示，糖尿病患者发生低血糖的风险时段密切相关，后半夜最多见，其原因可能为后半夜无摄食，机体的糖供给主要依靠肝糖原输出，而糖尿病患者由于控制饮食和葡萄糖利用障碍，平时肝糖原储备相对不足，因此易在后半夜出现低血糖。另外，低血糖的发生与性别有关，男性比女性更多见，这可能与男性患者饮酒较女性多，一定程度影响肝糖原储备有关。BMI也与低血糖的发生有关，BMI低者发生低血糖的风险明显高于超重或肥胖患者，这可能为消瘦者往往肝糖原储备相对不足。糖尿病患者的年龄越大病程越长，低血糖发生率越高的观点早已成为普遍认识［6］，原因为老年患者自主神经系统功能差、肾上腺皮质激素反应差，病程长患者胰岛功能更差、胰高血糖素对低血糖反应更差等因素有关［7］。本研究还发现许多HbA1c数值越高的患者，低血糖发生率亦越高，推测其可能原因为HbA1c数值越高，包含着该患者血糖波动度越大的因素，而此类患者多存在胰岛功能差、胰岛素抵抗、血糖难以控制等特点，高血糖与低血糖情况均频繁出现；在HbA1c达标（HbA1c≤7%）的患者中，仍有半数以上的低血糖发生率，可见平均血糖水平的达标不能全面反映患者的血糖控制情况，这与以往研究相符，其原因多为严格的血糖控制以牺牲低血糖发生率为代价，也有许多研究结果指出相同水平的HbA1c其血糖的波动度却不同［8］。另外，由于实际临床工作中，指测血糖一般在相对固定的时间点、间隔一定时间进行，指测血糖未见低血糖，不能排除未测的其余时间点无低血糖；指测血糖偏低，不能排除未测的其余时间点血糖更低。因此指测最低血糖值可以一定程度上预示患者发生低血糖的可能性，指测最低血糖值越低，即使尚未达到低血糖的诊断标准，可能预示着患者在未被监测的另外时间点出现低血糖的风险较大。

3.3 HbA1c／（指测最低血糖值·BMI）作为糖尿病患者实施CGMS监测预测指数的可行性分析 综合上述研究结果提示：糖尿病患者发生低血糖的相关因素包括时段、性别、年龄、BMI、HbA1c和指测最低血糖值。除外时段、性别及年龄3个不可改变因素，综合BMI、HbA1c和指测最低血糖值三因素，试用HbA1c／（指测最低血糖值·BMI）则可作为低血糖的独立的简易预测指数，因为HbA1c越高，提示患者近3月平均血糖水平越高，若此患者指测血糖值偏低，提示患者血糖波动很大，发生低血糖风险极大，因此可用HbA1c与指测最低血糖值的比值作为该患者可能发生低血糖的预测指数。本研究的Logistic回归分析提示肥胖也是低血糖发生的危险因素，回归系数为负值，也即表示BMI高（肥胖）者，发生低血糖的风险较小，因此BMI可综合在低血糖预测指数的分母中。为验证，将本研究中41例患者原始数据代入该公式中，结果显示，当该低血糖预测指数≥0.04时，4／5左右的患者动态血糖监测可见低血糖反应。因此，在临床工作中，即使未见指测低血糖，但简易低血糖预测指数HbA1c／（指测最低血糖值·BMI）≥0.04时，尤其是男性患者，需进行动态监测血糖，协助指导调整降糖方案。

［1］Wright AD，Cull CA，Macleod KM，et al.Hypoglycemia in type 2diabetic patients randomized to and maintained on monotherapy with diet，sulfonylurea，metformin，or insulin for 6years from diagnosis：UKPDS73［J］.J Diabetes Complications，2006，20（6）：395－401.

［2］Schernthaner G.Diabetes and cardiovascular disease：is intensive glucose control beneficial or deadly Lessons from ACCORD，ADVANCE，VADT，UKPDS，PROactive，and NICE－SUGAR［J］.Wien Med Wochenschr，2010，160（1－2）：8－19.

［3］Jacobson AM，Musen G，Ryan CM，et al.Long－term effect of diabetes and its treatment on cognitive function［J］.N Engl J Med，2007，356（18）：1842－1852.

［4］郭晓珍，张晓兰，俞海燕.动态血糖监测系统对HbA1c＜6.5%的2型糖尿病患者无症状低血糖事件的评估价值［J］.现代医学，2011，39（4）：406－408.

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［7］Israelan Z，Gosmanoy NR，Szoke E，et al.Increasing the decrement in insulin secretion improves glucagons response to hypoglycemia in advanced type 2diabetes［J］.Diabetes Care，2005，28：2691－2696.

［8］周健，喻明，马晓静，等.2 型糖尿病全天血糖水平与糖化血红蛋白血糖漂移幅度的相关性分析［J］.中国实用内科杂志，2006，26（10）：763－766.