阿司匹林联合西洛他唑治疗糖尿病合并下肢动脉粥样硬化症的疗效观察

陶枫　秦丰明　唐欧杉

[关键词] 阿司匹林；西洛他唑；下肢动脉粥样硬化症

中图分类号：R5871；R5435 文献标识码：B 文章编号：1009_816X（2014）02_0159_03

doi：103969/jissn1009_816x20140229 糖尿病合并下肢动脉粥样硬化症是糖尿病患者较常见的慢性并发症，可引起下肢缺血症状，缺血性溃疡，甚至坏疽，导致行走困难，重者截肢[1]。而血糖是影响血小板聚集的独立因素之一，影响抗血小板聚集药物的疗效。本研究对糖尿病合并下肢动脉粥样硬化症患者采取阿司匹林联合西洛他唑治疗，取得了很好的临床效果，现报道如下。

1 资料与方法

11 一般资料：选择我院2009年1月至2013年1月住院及门诊确诊的糖尿病合并下肢动脉粥样硬化症患者80例，其中男32例，女48例，年龄60～88（7472±664）岁。糖尿病诊断符合1999年WHO标准。下肢动脉粥样硬化症诊断有间歇性跛行、麻木感、疼痛感和冷感的任一症状，且为下肢彩色多普勒超声证实存在血管病变。符合Fontaine法Ⅱ、Ⅲ期临床表现[2]。糖尿病病程6～20年，并发下肢动脉粥样硬化时间1月～10年（516±186）年。均未服用抗血小板、抗凝和纤溶剂。排除出血性疾病、出血性倾向和严重心、肝、肾功能不全患者。80例患者按随机数字表法分为拜阿司匹林组和联合治疗组，每组40例。两组年龄、性别构成等一般资料比较差异无统计学意义（均P>005）。

12 方法：两组患者均以饮食治疗、适当运动等为基础；口服降糖药或注射胰岛素控制血糖，空腹血糖≤70mmol/L，非空腹血糖≤100mmol/L：口服降压药物，控制血压<130/80mmHg；根据具体血脂升高情况，选用降脂药。阿司匹林组给予拜阿司匹林（拜耳公司生产）100mg，1次/天，口服，连用6周。联合用药组在拜阿司匹林治疗的基础上，予西洛他唑（浙江大冢制药厂生产）100mg，2次/天，口服，连用6周。

13 观察指标：观察治疗前后主观症状、踝肱指数（ABI，踝动脉的收缩压与肱动脉的收缩压之比）、6min步行试验（6MWT）距离和足背动脉血流量结果的变化。治疗前后患肢足背动脉血流量应用彩色多普勒超声诊断仪进行测定。

14 症状评分标准[3]：间歇性跛行、麻木感、疼痛感和冷感从轻到重计为0～4分。治疗后下降1分以上为显效，下降1分为有效，上升1分或以上为无效。症状评分标准见表1。

15 统计学处理：采用SPSS 120统计软件进行分析。计量资料以（x -±s）表示，采用治疗前后配对t检验，计数资料组内比较以卡方检验，P<005为差异有统计学意义。2 结果

21 两组6_MWT距离、ABI和足背动脉血流量监测值比较：联合用药组治疗后6_MWT距离、ABI、足背动脉血流量显著高于同期阿司匹林组（P<005）。见表2。

22 两组治疗前后主观症状的变化比较：联合用药组间歇性跛行、疼痛感、麻木感及冷感治疗后较治疗前均有明显改善。联合用药组间歇性跛行、疼痛感、冷感总有效率均高于阿司匹林组（均P<005）。见表3。

3 讨论

糖尿病往往累及下肢远端动脉粥样硬化，其发病早、进展快、病情重。最早的改变是血管内皮损伤。高血糖在导致内皮功能紊乱的同时，刺激血小板的黏附、凝集性增强，产生更多的血栓素A，及前列腺素E2，刺激血管中层平滑肌增生，由此引起不同程度的血栓形成，致使管壁增厚，管腔狭窄，血流量下降，发生下肢端缺血，严重者可致下肢溃烂、坏疽[4]。下肢动脉粥样硬化性疾病患者口服阿司匹林（75～325mg/日）可减少发生心梗、脑卒中甚至血管性死亡的风险，但对于下肢动脉闭塞临床症状改善并不明显[5]。

临床上西洛他唑作为另一种抗血小板聚集药物常用于治疗由动脉粥样硬化、大动脉炎、血栓闭塞性脉管炎、糖尿病所致的慢性动脉闭塞症。阿司匹林和西洛他唑的作用机理不同，前者是通过不可逆的与环氧合酶结合而导致该酶活性下降，抑制TXA2的形成，从而抑制血小板聚集。而西洛他唑是磷酸二酯酶抑制剂，通过降低cAMP的降解，结果增加血小板及血管内皮细胞内的cAMP，从而抑制内源性的ADP的释放，抑制血小板聚集，而且兼有扩张周围动脉血管，抑制血管平滑肌细胞增殖。研究表明，西洛他唑可增加最大步行距离36%～50%及延长疼痛发作周期。2006年被AHA/AHC推荐为治疗周围血管疾病有效的药物（A类）[6，7]。

阿司匹林和西洛他唑均有利于动脉粥样硬化的二级预防，国内外文献已多有报道。两者联用与单独使用相比，明显减少心脑血管事件的发生率。但在下肢动脉粥样硬化症的防治上，国内尚无大样本的随机对照研究。与心脑微血管相比，下肢动脉内径大、血流快，动脉粥样硬化的形成受血流动力学影响更大，出现症状时往往动脉粥样硬化病变已较重。阿司匹林联合西洛他唑更能有效减少血栓形成、保护血管内皮细胞、扩张外周血管、促进硬化斑块消退、抑制内膜增厚、减低血流切应力，延缓疾病进展[8，9]。

本文结果提示联合治疗组效果明显优于阿司匹林组。在治疗过程中，仅见联合治疗组有3例在治疗第1周内出现短暂不良反应，其中2例出现头痛，1例出现心悸，治疗期间未见休克、心力衰竭、上消化道出血、血尿等严重不良反应发生。

参考文献

[1]下肢动脉粥样硬化性疾病诊治中国专家建议（2007）写作组，中华医学会老年医学分会，中华医学会心血管病学分会，等.下肢动脉粥样硬化性疾病诊治中国专家建议（2007）[J].中华老年医学杂志，2007，26（10）：725-740.

[2]Dawson DL， Cutler BS， Hiatt WR， et al. A comparison of cilostazol and pentoxifynine for treating intermittent claudication[J]. Am J Med，2000，109：523-530.

[3]ATS statement： guidelines for the six_minute walk test.ATS Committee on proficiency standards for clinical pulmonary function laboratories[J]. Am J Respir Crit Care Med，2002，166（1）：111-117.

[4]何文锦，刘凡，杨石.前列地尔联合西洛他唑治疗下肢动脉粥样硬化症临床观察[J].中国医师进修杂志，2012，35（7）：29-31.

[5]刘培良，靖涛，周卓，等.西洛他唑及阿司匹林对老年ACS患者血小板聚集功能及蛋白激酶B活性变化的影响[J].中华医师进修杂志，2006，29（9）：22-24.

[6]董智慧，傅国伟，王玉琦.西洛他唑治疗下肢缺血的疗效与安全性观察[J].中国临床医学，2009，16（4）：514-515.

[7]刘新胜.培达治疗糖尿病合并下肢动脉闭塞症的疗效观察[J].实用诊断与治疗杂志，2005，19（9）：655-657.

[8]De Franciscis S， Gallelli L， Battaglia L， et al. Cilostazol prevents foot ulcers in diabetic patients with peripheral vascular disease[J]. Int Wound J，2013，3：15.

[9]Souza junior SS， Moreira Neto AA， Lemos JB， et al. Biochemical study if the effects if cilostazal in rats subjected to acute ischemia and ischemia and reperfusion if hind limbs[J]. Acta Cir Bras，2013，28（5）：361-366.endprint

[关键词] 阿司匹林；西洛他唑；下肢动脉粥样硬化症

中图分类号：R5871；R5435 文献标识码：B 文章编号：1009_816X（2014）02_0159_03

doi：103969/jissn1009_816x20140229 糖尿病合并下肢动脉粥样硬化症是糖尿病患者较常见的慢性并发症，可引起下肢缺血症状，缺血性溃疡，甚至坏疽，导致行走困难，重者截肢[1]。而血糖是影响血小板聚集的独立因素之一，影响抗血小板聚集药物的疗效。本研究对糖尿病合并下肢动脉粥样硬化症患者采取阿司匹林联合西洛他唑治疗，取得了很好的临床效果，现报道如下。

1 资料与方法

11 一般资料：选择我院2009年1月至2013年1月住院及门诊确诊的糖尿病合并下肢动脉粥样硬化症患者80例，其中男32例，女48例，年龄60～88（7472±664）岁。糖尿病诊断符合1999年WHO标准。下肢动脉粥样硬化症诊断有间歇性跛行、麻木感、疼痛感和冷感的任一症状，且为下肢彩色多普勒超声证实存在血管病变。符合Fontaine法Ⅱ、Ⅲ期临床表现[2]。糖尿病病程6～20年，并发下肢动脉粥样硬化时间1月～10年（516±186）年。均未服用抗血小板、抗凝和纤溶剂。排除出血性疾病、出血性倾向和严重心、肝、肾功能不全患者。80例患者按随机数字表法分为拜阿司匹林组和联合治疗组，每组40例。两组年龄、性别构成等一般资料比较差异无统计学意义（均P>005）。

12 方法：两组患者均以饮食治疗、适当运动等为基础；口服降糖药或注射胰岛素控制血糖，空腹血糖≤70mmol/L，非空腹血糖≤100mmol/L：口服降压药物，控制血压<130/80mmHg；根据具体血脂升高情况，选用降脂药。阿司匹林组给予拜阿司匹林（拜耳公司生产）100mg，1次/天，口服，连用6周。联合用药组在拜阿司匹林治疗的基础上，予西洛他唑（浙江大冢制药厂生产）100mg，2次/天，口服，连用6周。

13 观察指标：观察治疗前后主观症状、踝肱指数（ABI，踝动脉的收缩压与肱动脉的收缩压之比）、6min步行试验（6MWT）距离和足背动脉血流量结果的变化。治疗前后患肢足背动脉血流量应用彩色多普勒超声诊断仪进行测定。

14 症状评分标准[3]：间歇性跛行、麻木感、疼痛感和冷感从轻到重计为0～4分。治疗后下降1分以上为显效，下降1分为有效，上升1分或以上为无效。症状评分标准见表1。

15 统计学处理：采用SPSS 120统计软件进行分析。计量资料以（x -±s）表示，采用治疗前后配对t检验，计数资料组内比较以卡方检验，P<005为差异有统计学意义。2 结果

21 两组6_MWT距离、ABI和足背动脉血流量监测值比较：联合用药组治疗后6_MWT距离、ABI、足背动脉血流量显著高于同期阿司匹林组（P<005）。见表2。

22 两组治疗前后主观症状的变化比较：联合用药组间歇性跛行、疼痛感、麻木感及冷感治疗后较治疗前均有明显改善。联合用药组间歇性跛行、疼痛感、冷感总有效率均高于阿司匹林组（均P<005）。见表3。

3 讨论

糖尿病往往累及下肢远端动脉粥样硬化，其发病早、进展快、病情重。最早的改变是血管内皮损伤。高血糖在导致内皮功能紊乱的同时，刺激血小板的黏附、凝集性增强，产生更多的血栓素A，及前列腺素E2，刺激血管中层平滑肌增生，由此引起不同程度的血栓形成，致使管壁增厚，管腔狭窄，血流量下降，发生下肢端缺血，严重者可致下肢溃烂、坏疽[4]。下肢动脉粥样硬化性疾病患者口服阿司匹林（75～325mg/日）可减少发生心梗、脑卒中甚至血管性死亡的风险，但对于下肢动脉闭塞临床症状改善并不明显[5]。

临床上西洛他唑作为另一种抗血小板聚集药物常用于治疗由动脉粥样硬化、大动脉炎、血栓闭塞性脉管炎、糖尿病所致的慢性动脉闭塞症。阿司匹林和西洛他唑的作用机理不同，前者是通过不可逆的与环氧合酶结合而导致该酶活性下降，抑制TXA2的形成，从而抑制血小板聚集。而西洛他唑是磷酸二酯酶抑制剂，通过降低cAMP的降解，结果增加血小板及血管内皮细胞内的cAMP，从而抑制内源性的ADP的释放，抑制血小板聚集，而且兼有扩张周围动脉血管，抑制血管平滑肌细胞增殖。研究表明，西洛他唑可增加最大步行距离36%～50%及延长疼痛发作周期。2006年被AHA/AHC推荐为治疗周围血管疾病有效的药物（A类）[6，7]。

阿司匹林和西洛他唑均有利于动脉粥样硬化的二级预防，国内外文献已多有报道。两者联用与单独使用相比，明显减少心脑血管事件的发生率。但在下肢动脉粥样硬化症的防治上，国内尚无大样本的随机对照研究。与心脑微血管相比，下肢动脉内径大、血流快，动脉粥样硬化的形成受血流动力学影响更大，出现症状时往往动脉粥样硬化病变已较重。阿司匹林联合西洛他唑更能有效减少血栓形成、保护血管内皮细胞、扩张外周血管、促进硬化斑块消退、抑制内膜增厚、减低血流切应力，延缓疾病进展[8，9]。

本文结果提示联合治疗组效果明显优于阿司匹林组。在治疗过程中，仅见联合治疗组有3例在治疗第1周内出现短暂不良反应，其中2例出现头痛，1例出现心悸，治疗期间未见休克、心力衰竭、上消化道出血、血尿等严重不良反应发生。

参考文献

[1]下肢动脉粥样硬化性疾病诊治中国专家建议（2007）写作组，中华医学会老年医学分会，中华医学会心血管病学分会，等.下肢动脉粥样硬化性疾病诊治中国专家建议（2007）[J].中华老年医学杂志，2007，26（10）：725-740.

[2]Dawson DL， Cutler BS， Hiatt WR， et al. A comparison of cilostazol and pentoxifynine for treating intermittent claudication[J]. Am J Med，2000，109：523-530.

[3]ATS statement： guidelines for the six_minute walk test.ATS Committee on proficiency standards for clinical pulmonary function laboratories[J]. Am J Respir Crit Care Med，2002，166（1）：111-117.

[4]何文锦，刘凡，杨石.前列地尔联合西洛他唑治疗下肢动脉粥样硬化症临床观察[J].中国医师进修杂志，2012，35（7）：29-31.

[5]刘培良，靖涛，周卓，等.西洛他唑及阿司匹林对老年ACS患者血小板聚集功能及蛋白激酶B活性变化的影响[J].中华医师进修杂志，2006，29（9）：22-24.

[6]董智慧，傅国伟，王玉琦.西洛他唑治疗下肢缺血的疗效与安全性观察[J].中国临床医学，2009，16（4）：514-515.

[7]刘新胜.培达治疗糖尿病合并下肢动脉闭塞症的疗效观察[J].实用诊断与治疗杂志，2005，19（9）：655-657.

[8]De Franciscis S， Gallelli L， Battaglia L， et al. Cilostazol prevents foot ulcers in diabetic patients with peripheral vascular disease[J]. Int Wound J，2013，3：15.

[9]Souza junior SS， Moreira Neto AA， Lemos JB， et al. Biochemical study if the effects if cilostazal in rats subjected to acute ischemia and ischemia and reperfusion if hind limbs[J]. Acta Cir Bras，2013，28（5）：361-366.endprint

[关键词] 阿司匹林；西洛他唑；下肢动脉粥样硬化症

中图分类号：R5871；R5435 文献标识码：B 文章编号：1009_816X（2014）02_0159_03

doi：103969/jissn1009_816x20140229 糖尿病合并下肢动脉粥样硬化症是糖尿病患者较常见的慢性并发症，可引起下肢缺血症状，缺血性溃疡，甚至坏疽，导致行走困难，重者截肢[1]。而血糖是影响血小板聚集的独立因素之一，影响抗血小板聚集药物的疗效。本研究对糖尿病合并下肢动脉粥样硬化症患者采取阿司匹林联合西洛他唑治疗，取得了很好的临床效果，现报道如下。

1 资料与方法

11 一般资料：选择我院2009年1月至2013年1月住院及门诊确诊的糖尿病合并下肢动脉粥样硬化症患者80例，其中男32例，女48例，年龄60～88（7472±664）岁。糖尿病诊断符合1999年WHO标准。下肢动脉粥样硬化症诊断有间歇性跛行、麻木感、疼痛感和冷感的任一症状，且为下肢彩色多普勒超声证实存在血管病变。符合Fontaine法Ⅱ、Ⅲ期临床表现[2]。糖尿病病程6～20年，并发下肢动脉粥样硬化时间1月～10年（516±186）年。均未服用抗血小板、抗凝和纤溶剂。排除出血性疾病、出血性倾向和严重心、肝、肾功能不全患者。80例患者按随机数字表法分为拜阿司匹林组和联合治疗组，每组40例。两组年龄、性别构成等一般资料比较差异无统计学意义（均P>005）。

12 方法：两组患者均以饮食治疗、适当运动等为基础；口服降糖药或注射胰岛素控制血糖，空腹血糖≤70mmol/L，非空腹血糖≤100mmol/L：口服降压药物，控制血压<130/80mmHg；根据具体血脂升高情况，选用降脂药。阿司匹林组给予拜阿司匹林（拜耳公司生产）100mg，1次/天，口服，连用6周。联合用药组在拜阿司匹林治疗的基础上，予西洛他唑（浙江大冢制药厂生产）100mg，2次/天，口服，连用6周。

13 观察指标：观察治疗前后主观症状、踝肱指数（ABI，踝动脉的收缩压与肱动脉的收缩压之比）、6min步行试验（6MWT）距离和足背动脉血流量结果的变化。治疗前后患肢足背动脉血流量应用彩色多普勒超声诊断仪进行测定。

14 症状评分标准[3]：间歇性跛行、麻木感、疼痛感和冷感从轻到重计为0～4分。治疗后下降1分以上为显效，下降1分为有效，上升1分或以上为无效。症状评分标准见表1。

15 统计学处理：采用SPSS 120统计软件进行分析。计量资料以（x -±s）表示，采用治疗前后配对t检验，计数资料组内比较以卡方检验，P<005为差异有统计学意义。2 结果

21 两组6_MWT距离、ABI和足背动脉血流量监测值比较：联合用药组治疗后6_MWT距离、ABI、足背动脉血流量显著高于同期阿司匹林组（P<005）。见表2。

22 两组治疗前后主观症状的变化比较：联合用药组间歇性跛行、疼痛感、麻木感及冷感治疗后较治疗前均有明显改善。联合用药组间歇性跛行、疼痛感、冷感总有效率均高于阿司匹林组（均P<005）。见表3。

3 讨论

糖尿病往往累及下肢远端动脉粥样硬化，其发病早、进展快、病情重。最早的改变是血管内皮损伤。高血糖在导致内皮功能紊乱的同时，刺激血小板的黏附、凝集性增强，产生更多的血栓素A，及前列腺素E2，刺激血管中层平滑肌增生，由此引起不同程度的血栓形成，致使管壁增厚，管腔狭窄，血流量下降，发生下肢端缺血，严重者可致下肢溃烂、坏疽[4]。下肢动脉粥样硬化性疾病患者口服阿司匹林（75～325mg/日）可减少发生心梗、脑卒中甚至血管性死亡的风险，但对于下肢动脉闭塞临床症状改善并不明显[5]。

临床上西洛他唑作为另一种抗血小板聚集药物常用于治疗由动脉粥样硬化、大动脉炎、血栓闭塞性脉管炎、糖尿病所致的慢性动脉闭塞症。阿司匹林和西洛他唑的作用机理不同，前者是通过不可逆的与环氧合酶结合而导致该酶活性下降，抑制TXA2的形成，从而抑制血小板聚集。而西洛他唑是磷酸二酯酶抑制剂，通过降低cAMP的降解，结果增加血小板及血管内皮细胞内的cAMP，从而抑制内源性的ADP的释放，抑制血小板聚集，而且兼有扩张周围动脉血管，抑制血管平滑肌细胞增殖。研究表明，西洛他唑可增加最大步行距离36%～50%及延长疼痛发作周期。2006年被AHA/AHC推荐为治疗周围血管疾病有效的药物（A类）[6，7]。

阿司匹林和西洛他唑均有利于动脉粥样硬化的二级预防，国内外文献已多有报道。两者联用与单独使用相比，明显减少心脑血管事件的发生率。但在下肢动脉粥样硬化症的防治上，国内尚无大样本的随机对照研究。与心脑微血管相比，下肢动脉内径大、血流快，动脉粥样硬化的形成受血流动力学影响更大，出现症状时往往动脉粥样硬化病变已较重。阿司匹林联合西洛他唑更能有效减少血栓形成、保护血管内皮细胞、扩张外周血管、促进硬化斑块消退、抑制内膜增厚、减低血流切应力，延缓疾病进展[8，9]。

本文结果提示联合治疗组效果明显优于阿司匹林组。在治疗过程中，仅见联合治疗组有3例在治疗第1周内出现短暂不良反应，其中2例出现头痛，1例出现心悸，治疗期间未见休克、心力衰竭、上消化道出血、血尿等严重不良反应发生。

参考文献

[1]下肢动脉粥样硬化性疾病诊治中国专家建议（2007）写作组，中华医学会老年医学分会，中华医学会心血管病学分会，等.下肢动脉粥样硬化性疾病诊治中国专家建议（2007）[J].中华老年医学杂志，2007，26（10）：725-740.

[2]Dawson DL， Cutler BS， Hiatt WR， et al. A comparison of cilostazol and pentoxifynine for treating intermittent claudication[J]. Am J Med，2000，109：523-530.

[3]ATS statement： guidelines for the six_minute walk test.ATS Committee on proficiency standards for clinical pulmonary function laboratories[J]. Am J Respir Crit Care Med，2002，166（1）：111-117.

[4]何文锦，刘凡，杨石.前列地尔联合西洛他唑治疗下肢动脉粥样硬化症临床观察[J].中国医师进修杂志，2012，35（7）：29-31.

[5]刘培良，靖涛，周卓，等.西洛他唑及阿司匹林对老年ACS患者血小板聚集功能及蛋白激酶B活性变化的影响[J].中华医师进修杂志，2006，29（9）：22-24.

[6]董智慧，傅国伟，王玉琦.西洛他唑治疗下肢缺血的疗效与安全性观察[J].中国临床医学，2009，16（4）：514-515.

[7]刘新胜.培达治疗糖尿病合并下肢动脉闭塞症的疗效观察[J].实用诊断与治疗杂志，2005，19（9）：655-657.

[8]De Franciscis S， Gallelli L， Battaglia L， et al. Cilostazol prevents foot ulcers in diabetic patients with peripheral vascular disease[J]. Int Wound J，2013，3：15.

[9]Souza junior SS， Moreira Neto AA， Lemos JB， et al. Biochemical study if the effects if cilostazal in rats subjected to acute ischemia and ischemia and reperfusion if hind limbs[J]. Acta Cir Bras，2013，28（5）：361-366.endprint