立体定向放疗与手术治疗早期非小细胞肺癌疗效的Meta分析

徐 丽，马栋辉，谭 遥，葛 红，王若峥

（1新疆医科大学附属肿瘤医院放疗一科，乌鲁木齐 830011；2河南省肿瘤医院胸部放疗科，郑州 450000）

肺癌是全球最常见且死亡率最高的恶性肿瘤，全球每年大约有160万人被证实为新发病例，大约有140万人死于肺癌，占所有恶性肿瘤的18%［1］。2011年中国肿瘤登记年报示：2008年中国肺癌的发病率为54.75／10万，粗死亡率为40.07／10万［2］。肺叶切除是能够耐受手术的早期非小细胞肺癌患者治疗的金标准［3］，但很多早期患者由于高龄、肺功能差及严重的合并症而无法耐受手术。近年来随着体部立体定向放疗技术的发展，早期NSCLC的治疗取得了较好的疗效，为早期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗提供了新的选择。本研究主要是通过查阅文献、收集数据，对手术与SBRT 2种治疗手段的总生存率及特异性生存率进行Meta分析，为早期NSCLC肺癌治疗方法的选择提供循证医学证据。

1 材料与方法

1.1 文献检索 通过计算机检索Cochrane图书馆、PubMed、Medline、中国期刊全文数据库（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）、万方数据库等数据库，检索时间均截至于2013年9月，收集国内外关于手术与立体定向放疗治疗早期NSCLC疗效的相关文献。以“stereotactic body radiotherapy／stereotactic ablative radiotherapy［MeSH］AND Surgery［MeSH］AND Carcinoma，Non－small cell lung cancer［MeSH］AND Clinical trial”检索 Pubmed、Cochrane Library、Medline英文数据库；以“早期非小细胞肺癌／早期非小细胞肺肿瘤、立体定向放射治疗、手术”检索CBM、CNKI、万方等中文数据库。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：（1）研究类型：立体定向放疗与手术治疗早期非小细胞肺癌疗效比较的回顾性研究；（2）研究对象：经影像或病理学证实的Ⅰ～Ⅱ期NSCLC患者；（3）干预措施：立体定向放射治疗，单次治疗剂量和治疗疗程没有明确的限定；手术治疗、手术方式没有明确的限定；（4）结局指标：1年、2年、3年 总 生 存 率 （3－year overall survival rate，OS）和3年肿瘤特异性生存率（cancer－specific survival，CSS）。排除标准：（1）原始文献没有直接比较SBRT与手术治疗早期非小细胞肺癌的疗效；（2）接受过其他抗癌手段治疗；（3）原始文献没有提供足够的生存资料。符合以上任意1条者均予以排除。

1.3 文献资料提取 由2位研究者分别阅读查阅的所有文献的题目和摘要，依照纳入与排除标准，选择符合要求的相关文献，查找并阅读全文，确定纳入的试验结果，各自提取资料后2人交叉核对，对2人产生的分歧通过双方讨论决定，从而保证数据的准确性。

1.4 统计学处理 采用Cochrane提供的循证医学常用的统计软件RevMan5.2对提取出的SBRT与手术治疗早期NSCLC生存资料进行Meta分析，采用Q检验评价纳入研究的异质性，当P＞0.1、I2＜50%表明各研究间没有异质性，采用固定效应模型，若P≤0.1，I2≥50%则采用随机效应模型。计算OR值及其95%置信区间（CI）作为疗效评价的效应指标，用森林图表示合并后的OR值及其95%CI。

2 结果

2.1 文献筛选流程图及检索结果 严格按照统一的文献纳入与排除标准，检索文献525篇，其中英文文献491篇，中文34篇，通过阅读文献题目及摘要，初步纳入文献9篇，通过阅读全文，剔除不能提取生存资料的文献，最终纳入文献4篇［4－7］，均为英文文献，研究类型均为回顾性研究（图1）。纳入的4项研究共1265例患者，其中手术治疗914例，SBRT351例（SRBT组），4项研究中治疗后两组年龄、性别、肿瘤分期等方面无差异，Robinson等［4］的研究手术组与SBRT组患者比例约为3∶1、Crabtree等［6］的研究比例约为6∶1，但3篇［4－6］文献对两组患者进行了1∶1配对，Crabtree等［6］研究配对时排除了两组在患者年龄、肿瘤分期、合并症评分等因素间的差异，其余2篇［4－5］配对时未排除这些因素的影响，两者之间存在差异。

2.2 纳入文献的质量评价 根据Cochrane系统评价指导手册的评价项目及评价方法，对最终筛选出的4篇文献进行质量评价，评价标准采用“Newcastle－Ottawa Scale（NOS）”，纳入研究的基本特征见表1。

图1 文献筛选流程图及结果

表1 纳入研究的基本特征

2.3 敏感性分析 用2种效应模型进行分析，2种统计效应模型计算结果基本一致（表2），说明本研究结果具有较好的可靠性。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 总生存率 通过文献提供的数据及生存曲线计算出每项研究的死亡事件数，根据研究内容分为 A、B、C 3组进行 Meta分析。4项研究［4－7］综合评价2种治疗方法生存率作为A组；其中2项研究［6－7］对研究中SBRT组与手术组病例进行了1∶1配对，配对条件是两组在年龄、合并症评分及肿瘤分期等因素方面差异没有统计学意义，为B组，另外2项研究［4－5］也对两组病例进行了1∶1配对，但两组配对病例年龄、合并症及肺功能等因素差异有统计学意义，且手术组优于SBRT组，为C组（表3）。对 A、B、C 3组1、2、3年生存数据进行Meta分析。

表2 2种效应模型分析比较

表3 C组患者配对特征／例

2.4.1.1 1年生存率 A组：各项研究间存在异质性 （P＝0.01，I2＝77%），故采用随机效应模型合并分析，结果如图2所示：两组1年生存率差异无统计学意义 （OR ＝1.88，95%CI：0.89～3.97，P ＝0.10）；B组和C组各项研究之间没有异质性（P＝0.20，I2＝39%；P＝0.69，I2＝0%），采用固定效应模型合并分析，B组如图3示：两组1年生存率差异无统计学意义 （P＝0.35），OR 值0.74，但95%CI：0.40～1.38；C组如图4示：两组1年生存率差异有统计学意义 （OR ＝3.00，95%CI：1.48～6.11，P＝0.00）。

图2 SBRT组与手术组患者1年总生存率的比较（A组）

图3 SBRT组与手术组患者1年总生存率的比较（B组）

图4 SBRT组与手术组患者1年总生存率的比较（C组）

2.4.1.2 2年生存率 A组：各项研究间存在异质性 （P＝0.01，I2＝76%），采用随机效应模型合并分析，结果如图5所示：两组2年生存率差异有统计学意义 （OR ＝2.00，95%CI：1.36～2.93，P ＝0.00）；B组和C组各项研究之间没有异质性（P＝0.77，I2＝0%；P＝0.12，I2＝60%），B组如图6示：两组2年生存率差异无统计学意义 （P＝0.29），OR ＝1.33，但95%CI：0.79～2.24；C组如图7示：两组2年生存率差异有统计学意义 （OR ＝3.81，95%CI：2.23～6.52，P ＜0.001）。

图5 SBRT组与手术组患者2年总生存率的比较（A组）

图6 配对SBRT组与手术组患者2年总生存率的比较（B组）

图7 配对SBRT组与手术组患者2年总生存率的比较（C组）

2.4.1.3 3年生存率 A组：各项研究间存在异质性 （P＝0.07，I2＝57%），采用随机效应模型合并分析，结果如图8所示：两组3年生存率差异有统计学意义 （OR ＝3.54，95%CI：2.30～5.44，P ＜0.001）；B组和C组各项研究之间没有异质性（P＝0.94，I2＝0%；P ＝0.19，I2＝43%），B组如图9示：两组3年生存率差异有统计学意义（P＝0.02，OR ＝1.33），但95%CI：1.11～3.14；C组如图10示：两组3年生存率差异有统计学意义 （OR ＝3.82，95%CI：2.25～6.23，P ＜0.001）。

图8 SBRT组与手术组患者3年总生存率的比较（A组）

图9 配对SBRT组与手术组患者3年总生存率的比较（B组）

2.4.2 肿瘤特异性生存率 纳入文献中2篇［4，6］提供了特异性生存资料的数据及生存曲线，提取数据后进行分析：两项研究间不存在异质性（P＝0.77，I2＝0%），采用固定效应模型合并分析，两组3年特异性生存率差异无统计学意义 （OR ＝0.94，95%CI：0.58～1.54，P ＝0.82），见图11；文献中两组病例进行了1∶1配对，Robinson等［4］的研究两组病例配对后在年龄、肺功能及合并症等方面存在差异，手术组优于SBRT组，Crabtree等［6］研究两组病例配对后在年龄、合并症及肿瘤分期等方面不存在差异，2项研究间不存在异质性（P＝0.97，I2＝0%），采用固定效应模型合并分析，两组3年肿瘤特异性生存率差异无统计学意义 （OR ＝0.64，95%CI：0.33～1.24，P ＝0.19），见图12。

2.5 发表偏倚 由于本研究最终纳入的研究文献不足5篇，因此未作漏斗图分析，但不排除发表偏倚的可能。

图10 配对SBRT组与手术组患者3年总生存率的比较（C组）

图11 SBRT组与手术组患者3年特异性生存率的比较

图12 配对后SBRT组与手术组患者3年特异性生存率的比较

3 讨论

手术与放疗是早期NSCLC的主要治疗手段，对于可手术的早期患者，一般认为手术治疗是金标准，手术切除有较好的疗效，手术治疗早期NSCLC的目的是尽可能降低患者的复发率和死亡率。楼伟华等［8］的研究对15例70岁以上高龄早期周围型I期NSCLC患者采用肺楔形切除术＋纵隔淋巴结采样术，术后1年、3年生存率分别为100%、86.6%。李才等［9］的研究表明老年早期NSCLC患者外科手术治疗后的1年、3年、5年存活率分别为82.9%、64.1%、42.7%。Su等［10］的研究表明578例cT1与440例cT2早期肺癌患者经过手术治疗后，中位随访时间6.7a，患者的中位生存时间T1期为9.1 a，T2期为6.5a。T1期和T2期5年总生存率分别为72%、55%。有些患者虽然有手术指征但因为各种原因拒绝手术治疗，对于这些患者行SBRT治疗后获得了较好的疗效。Li等［11］关于SBRT治疗I／II期NSCLC的研究结果表明中位随访时间为24个月，随访率96.6%，1年、2年肿瘤局部控制率均为93.1%，肿瘤无进展生存率分别为89.7%和86.1%，总生存率分别为96.6%和89.4%。Cuaron等［12］研究表明SBRT对体积较大的早期NSCLC有较高的局部控制率，中位随访时间为16.9个月，1年、2年局部无复发生存率分别为88.8%和75.7%，肿瘤无进展生存率分别为59.0%和41.6%，总生存率分别为77.1%和57.6%。Shultz等［13］研究显示SABR治疗117例I期NSCLN患者，中位生存时间17个月，2年局部无进展生存率、区域无进展生存率、无远处转移生存率分别为88%、83%和83%，2年总生存率为70%。Wu等［14］研究结果表明不能手术的早期患者接受SBRT后1、2、3、5年总生存率分别为92.04%、78.04%、62.76%、42.61%，认为SBRT对于因为年龄过高、肺功能较差且有严重的心脑血管合并症不能手术的患者而言是一种安全有效的治疗手段。Takeda等［15］研究表明八旬老人非小细胞肺癌患者接受SABR治疗后，中位随访时间为24.2个月，3年局部控制率、区域控制率、无远处转移率分别为82.3%、90.1%和76.8%，3年总生存率和肿瘤特异性生存率分别为53.7%和70.8%。

本研究纳入的4篇文献［4－7］均为回顾性研究，提取4篇文献中的数据合并后结果显示：两组早期非小细胞肺癌患者1年总生存率无差异，手术组2、3年总生存率高于SBRT组。2篇原始文献［6－7］报道的两组总生存率差异无统计学意义（P＞0.05），排除年龄、合并症及肿瘤分期的差异对手术组及SBRT组进行1∶1配对，提取数据进行Meta分析结果示：两组1、2年总生存率没有差异，手术组3年生存率优于SBRT组。2篇文献［4－5］也对手术组与SBRT进行了1∶1配对，但手术组病例在年龄、肺功能及合并症方面明显优于SBRT组，合并分析后手术组1、2、3年总生存率明显优于SBRT组。2项研究［4，6］提供了肿瘤特异性生存率数据，提取数据合并分析后示：无论两组患者在年龄、肺功能及合并症等方面是否存在差异，两组患者3年肿瘤特异性生存率差异无统计学意义。鉴于以上的统计分析结果，不能直接得出结论说早期NSCLC手术治疗的疗效优于SBRT的结论。

本研究有一定的局限性，首先研究方向缺乏临床随机对照研究，纳入的文献类型均为回顾性研究，且纳入的文献数量少，部分文献两组间的病例数相差较大，可能会对Meta分析结果产生影响；其次，纳入的研究中病例在年龄、肺功能、是否有心脑血管合并症、合并症的严重程度、肿瘤的大小、肿瘤各期所占的比例及肿瘤的病理类型等方面存在差异，而患者的年龄、肺功能及是否有合并症直接影响患者是否能耐受手术治疗，3篇文献中患者在年龄、肺功能及合并症方面差异有统计学意义，且手术组明显优于SBRT组，对此次评价的结果会有一定的影响；再次，有3项合并分析文献之间存在异质性，运用了随机效应模型，可能会影响评价的结果。

综上所述，尚不能轻易地判定手术组与SBRT组的疗效是否确实存在差异，还需要大型的临床随机对照试验来进一步研究，但是对于不能手术或者拒绝手术的早期非小细胞肺癌患者，SBRT可以作为首选治疗手段。

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