氨甲环酸对减少初次行双侧全膝关节置换术患者围手术期失血的安全性及有效性研究

何 云， 吾湖孜·吾拉木， 曹 力

(新疆医科大学第一附属医院骨科中心关节外科， 乌鲁木齐 830054)

随着我国老龄化的增加，行全膝关节置换术(total knee arthroplasty, TKA)的患者也逐年增加，全膝关节置换术具有其标准化的手术技术及技巧，且术中使用止血带能十分有效地减少术中出血量，清晰术野，缩短手术时间，提高手术效率，但术毕松绑止血带后会暂时激活纤溶系统致纤溶亢进，并增加术后出血量[1]。使用抗纤溶药物氨甲环酸(tranexamic acid, TXA)可减少TKA手术围手术期的出血量，越来越受到临床重视，在心脏外科、妇科、肝脏移植、脊柱外科等已广泛应用，但是接受TKA 手术的患者多为深静脉血栓(deep venous thrombosis, DVT)形成的高危患者，使用TXA理论上会增加DVT 形成的风险。目前相关文献已大量报道TXA可明显减少单侧全膝、全髋关节置换术围手术期出血量及输血量，且不增加血栓形成风险，但有关TXA对初次同期行双侧TKA患者围手术期影响的报道较为少见。本研究设计了一项前瞻性、随机对照试验，旨在评估TXA用于初次同期行双侧TKA患者的围手术期失血量的安全性及有效性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料选择在新疆医科大学第一附属医院关节外科初次行双侧TKA患者206例作为研究对象，男性44例，女性162例，年龄47～80岁，平均年龄(66.60±8.27)岁，随机分为两组，试验组103例、对照组103例。膝关节内翻型骨关节炎(Kellgren-Lawrence 3～4级)，体质指数(BMI)<40 kg/m2，术前无膝关节开放手术(关节镜清理除外)，手术均由同一组医师完成，双侧膝关节假体均采用NEXGEIN后稳定型膝关节假体(ZIMMER，USA)，平均手术时间(72.44±10.12)min。所有患者均随访2～11个月。本研究获得本院医学伦理委员会批准，所有患者术前均签署双侧TKA手术知情同意书。所有按纳入标准纳入患者均顺利完成手术及术后康复功能锻炼，均于术后6 d出院。两组患者在性别构成、年龄、体质量指数、疾病构成、手术时间差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，两组患者基线齐,见表1、2。

表1 两组患者基线资料的比较

注：RA：类风湿性关节炎；OA：骨关节炎。

表2 两组术前血小板及凝血功能比较

1.2纳入标准(1)诊断为双膝骨性关节炎、类风湿性关节炎等需行一期双侧全膝人工关节置换术；(2)充分评估者可耐受同期行双侧TKA手术治疗；(3)术前血红蛋白、血小板、凝血功能均正常者。(4)连续硬膜外麻醉。

1.3排除标准(1)患者近期或目前正在使用抗凝药物(相对禁忌证)；(2)已知有凝血障功能碍者；(3)对抗凝药物过敏者；(4)既往有血栓、脑梗病史者；(5)有缺血性心脏病或慢性心功能不全、房颤患者、支架植入术后的患者；(6)严重心、肺、肝、肾功能不全的患者；(7)伴有活动性感染患者；(8)血红蛋白(Hb)《90 g/L的患者或伴有其他血液系统疾患；(9)ASA麻醉评分>Ⅲ级；(10)因各种原因不能完成研究者。

1.4治疗方法两组患者均采用连硬外麻醉(ASA分级<Ⅲ级)，平卧位，双侧术前驱血后止血带280～300 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。均采用膝前正中切口髌旁内侧入路，部分切除髌下脂肪垫，外翻髌骨；胫骨髓外、股骨髓内定位并截骨；髌骨均未置换，双膝均不放置引流管。手术均由同一组医师完成。紧密缝合关闭切口，烧伤纱布覆盖切口绷带加压包扎后松止血带。试验组于第2条膝关节TKA术毕松止血带之前将TXA(10 mL∶1.0 g，广州白云山天心制药)配入250 mL 0.9%生理盐水静点完毕。对照组于相同时间给予静点250 mL 0.9%生理盐水。术后处理：参照中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南[2](建议联合基本预防、物理预防措施及药物预防静脉血栓)及本科多年手术经验，两组患者术后静点疏血通8 mL静脉预防血栓，静点5 d，术后5 d内暂不口服利伐沙班片，于第6天开始口服15 d拜瑞托5 mg；术后由主管大夫即刻开始指导患者行下肢肌肉收缩练习(踝泵及股四头肌等长收缩练习)，指导家属按摩双下肢以促进血液循环，白天给予肢体气压治疗，每小时冰敷15 min以减少术后出血；术后第1天指导患者下地活动；术后第2天给予切口换药，指导患者行膝关节功能锻炼，直腿抬高和屈膝(屈曲至少达90°，伸膝达0°)等功能锻炼。术后血红蛋白(HGB)<80 g/L时进行悬浮红细胞输注改善贫血，如术后贫血症状较重、HGB<90 g/L时则进行悬浮红细胞输注改善贫血。术后6 d出院，术后2 w复查并拆线。

1.5观察记录指标术前、术后3 h检查血小板(PLT)、平均血小板体积(MPV)、血小板比容(PCT)、纤维蛋白原(FIB)、凝血酶原时间(PT)和活化的部分凝血活酶时间 (APPT) 、D二聚体(D-dimer)；且术后第5天再次检查D二聚体；术前、术后3 h、术后3、5 d进行血红蛋白(HGB)和血细胞比容(HCT)检查；术前、术后第4 d、术后1个月复查双下肢股腘动静脉除外双下肢DVT，血管彩超检查由1名熟悉血管检查的超声科副主任医师单独完成。

1.6失血量计算方法首选根据Nadler等[3]提供的公式计算患者血容量(PBV)：PBV=K1×身高(m)3+K2×体质量(kg)+K3。男性患者K1=0.366 9，K2=0.032 19， K3=0.604 1；女性患者K1=0.356 1，K2=0.033 08，K3=0.183 3。再由术前和术后第3天HCT计算患者总的红细胞丢失量：患者总红细胞丢失量=PBV ×(HCT术前-HCT术后3 d)。患者总失血量=总红细胞丢失量/HCT术前；围手术期总失血量=总失血量+自体血回输量+异体血输血量；隐性失血量=围手术期总失血量-术中失血量-术后引流量。

2 结果

2.1两组术后凝血功能、患者血容量比较试验组与对照组术后凝血功能差异均无统计学意义(P>0.05),见表3。

表3 两组术后3 h血小板及凝血功能比较

2.2两组手术前后各时间段血红蛋白(HGB)和血细胞压积(HCT)情况比较术前两组患者HGB和HCT比较差异无统计学意义，术后3 h、术后3 d及术后5 d患者HGB、HCT均低于术前，且试验组术后3 h、术后3 d及术后5 d时HGB和HCT均高于对照组，差异均有统计学意义(P均<0.05),见表4。

2.3两组围手术期失血量及输血量的比较两组患者术中出血量、术中输血量、术中输血率差异无统计学意义(P>0.05)。试验组术后有28例(27.18%)、对照组有67例(65.05%)患者术后需要输异体血以纠正贫血，两组比较差异有统计学意义(χ2=28.21,P<0.001)。试验组人均输血量117.48 mL，对照组为357.38 mL，差异有统计学意义(P>0.05)。试验组患者总RBC丢失量、围手术期总失血量、隐形失血量均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。本科TKA术后均不放置引流，故术中失血量为围手术期显性失血量,见表5。

表4 两组手术前后血红蛋白与红细胞压积变化的比较

表5 两组围手术期失血量及输血量的比较

2.4两组皮下瘀斑、血栓形成及并发症情况两组患者术后3 h、术后5 d的D-二聚体(D-dimer)均高于术前，差异有统计学意义(P<0.05)。试验组术后3 h D-二聚体低于对照组，差异有统计学意义(t=5.447，P<0.001)。两组术后5 d的D-二聚体(D-dimer)比较差异无统计学意义(P>0.05)。术后6 d内在换药时观察皮下瘀斑情况，记录其中最大数值，皮下瘀斑面积测量参考烧伤面积估算法。试验组人均瘀斑面积约1.65%，对照组约为3.65%，差异有统计学意义(P<0.001)。试验组出现皮下瘀斑患者41例(39.81%)(图1)，对照组76例(73.79%)(图2)，两组皮下瘀斑发生率差异有统计学意义(χ2=22.87，P<0.001)。两组患者行双侧TKA手术操作均顺利完成，手术均在55～110 min内完成，围手术期未出现手术相关并发症，切口均Ⅰ期愈合。所有患者术后第5 d及术后1个月复查双下肢血管超声，均无DVT形成，随访1个月均无肺栓塞(PE)发生,见表6。

图1 试验组术后瘀斑

图2 对照组术后瘀斑

3 讨论

膝关节是人体最大、最复杂的关节，滑膜面积较大，血运丰富，TKA手术创伤较大、截骨量较多，TKA术后出血量较大。初次同期行双侧TKA 患者围手术期出血量可高达2 000 mL。然而，大量临床资料显示，患者术后血红蛋白的下降与临床观察到的失血量不相符，造成这种现象的原因正是隐性失血[4]。尽管隐性失血机制尚不清楚，其主要有溶血、组织间隙渗出等学说[5-7]，控制围手术期失血尤其隐性失血乃是关节外科亟待解决的问题之一。目前自体血回输也因其血红蛋白百分比较低或易发生溶血、影响机体凝血功能且回输后贫血症状改善不明显等问题其争议较大[8]。临床中使用较为广泛的是输异体血，但输异体血也有其弊端，如感染血液传染病、输血相关过敏反应以及输血的费用较高、导致人工关节置换术后感染风险增加等。目前控制并减少围手术期失血的主要方法包括术前补充铁剂、术前静脉扩容、术前停用增加出血风险的相关药物、围手术期使用止血药等，较为热点的是使用TXA。1995年Royston[9]最先报道将氨甲环酸(TXA)用于胸外科手术，随之推广，目前已广泛应用于心脏外科、妇科以及肝脏移植等大手术以减少出血，其效果显著。近年来国外已有相关文献报道TXA应用于脊柱外科及关节外科，其止血效果满意。

表6 两组术后D-二聚体及皮下瘀斑比较

注：与术前比较，*P<0.05。

骨科四肢手术使用止血带已经成为常规，TKA手术也是如此，本研究对照试验均采用术前驱血、手术全程使用止血带。但在止血带的作用下，下肢静脉长期缺血缺氧，术毕松止血带后不可避免地发生缺血再灌注损伤，从而导致血管内皮释放大量组织纤溶酶原激活物，致使纤溶亢进，加之术中止血带的使用使术中止血效果下降，故术后出血量一般较大。血液中的纤溶酶可以裂解纤维蛋白原及纤维蛋白的赖氨酸肽链，并产生纤维蛋白降解产物，致血凝溶解及出血。纤溶酶原及纤溶酶通过分子结构中的赖氨酸结合位点而特异性地结合到纤维蛋白上，氨甲环酸(TXA，化学名：反式-4-氨甲基-环己烷甲酸)是赖氨酸合成衍生物，与其赖氨酸结合区有较高亲和力，可竞争阻断纤溶酶蛋白溶解酶的活化，抑制纤溶酶与纤维蛋白的结合，使纤维蛋白降解减少，而起到止血作用。TXA是一种有效且耐受良好的抗纤维蛋白溶解剂[10]。曹小飞等[11]研究表明，TXA的抗纤溶效价是6-氨基已酸的5～8倍。TKA术后具有形成DVT的高风险，TXA的作用机制是抑制纤溶亢进，故纤溶抑制后无形地增加DVT的发生率。对此Lozano等[12]回顾分析后发现，TXA明显减少输血量的同时并不增加DVT及PE的发生率；Gillette等[13]也做了相关的研究，结果表明TXA减少术后出血的同时并不增加DVT及PE的风险。最近国内及国外的Meta分析也证实上述结论[14]。Molloy等[15]对比研究局部喷洒与静脉给药的效果差异无统计学意义。但近年来TXA局部给药也取得了良好的临床效果。Hourlier等[16]研究发现，术后即刻与术后3 h给予TXA对降低患者围手术期失血量无明显效果。张福江等[17]对比研究显示，松止血带时给予TXA 1 g静点后并在术后3 h再次追加相同剂量TXA，其失血量减少达600 mL，较Singh等[18]报道的在松止血带前给予TXA可减少210～340 mL失血量的效果显著。

本研究结果表明，于第2条膝关节TKA术毕松止血带之前静点1 g TXA可明显减少围手术期隐形失血量达500 mL，减少术后输血量达240 mL，术后试验组HGB和HCT均高于对照组，试验组瘀斑面积明显低于对照组，术前术后凝血功能正常，下肢瘀斑面积也明显减少，且不增加术后DVT及PE的发生率，故TXA的使用可降低患者住院费用，降低输血风险，利于术后功能恢复，是安全有效的。但其也存在许多不足之处，试验组在第2条膝关节全膝置换术后松止血带之前将1 g TXA静点完毕，在第2条膝关节术毕松止血带之后已致纤溶亢进，此时血浆中无TXA的血药浓度，无法抑制其纤溶亢进。本试验可减少失血量约500 mL，而张福江等[17]试验结果表明行单侧TKA手术在松止血带时给予TXA 1 g静点并在术后3 h再次追加相同剂量TXA可减少达600 mL失血量。故值得思考的是在第1条膝关节TKA术毕松止血带之前给予1 g TXA,并于双侧TKA术后3 h再次给予追加相同剂量是否可以更好减少围手术期失血量。本研究也未对比静脉与局部用药的效果，故未能全面对比证实同期行双侧TKA患者围手术期何时间段、多少剂量使用TXA更为有效及安全，仍待进一步研究。

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